Агрессивная статинотерапия у пациентов очень высокого кардиоваскулярного риска: место Липромак-ЛФ

Болезни системы кровообращения являются основной причиной смерти во всем мире. По данным Всемирной Организации Здравоохранения ежегодно в мире от сердечно-сосудистых заболеваний(CCЗ) умирает 17,5 млн человек, в том числе от ИБС более 7 млн.[1]. Предполагается, что к 2020 году от CCЗ будет умирать приблизительно 25 млн человек, из них более половины от ишемической болезни сердца (ИБС) [2].

Основной причиной развития CCP является атеросклероз коронарных артерий, а одним из главных факторов риска возникновения заболеваний ,связанных с атеросклерозом, является дислипидемия. В многочисленных исследованиях показано, что нарушения липидного обмена в виде повышения уровня общего холестерина (ОХ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП),триглицеридов (ТГ) и снижения липопротеидов высокой плотности(ЛПВП ) увеличивают риск развития ИБС [3]. Внедрение в клиническую практику современных высокотехнологических медикаментозных и хирургических методов лечения ИБС привели к значительному увеличению количества пациентов выживших после острых коронарных событий. Именно эти больные имеют самый высокий абсолютный риск возникновения повторных коронарных событий и больше всего нуждаются в проведении профилактического лечения и коррекции факторов риска, в частности дислипидемии. В настоящее время достигнуты определенные успехи в лечении дислипидемий в связи с внедрением в клиническую практику высокоэффективных гиполипидемических препаратов, в первую очередь ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (статинов).

В 2011 году вышли европейские рекомендации по лечению дислипидемий, в которых предложен новый целевой уровень ЛПНП-<1,8ммоль/л. Но по данным российских наблюдательных, эпидемиологических и фармакоэпидемиологических исследований последних лет (МSS-2006,ПОРА-2008,DYSIS-Russia 2011,2012) достижение целевых уровней ЛПНП <1,8 ммоль/л у пациентов с очень высоким кардиоваскулярным высоким риском не превышает 10%[4].Одной из главных причин данного факта является назначение низких доз статинов в реальной клинической практике. Так, по данным российского регистра ПРОФИЛЬ 85% больных среди недостигших целевого уровня ЛПНП получали статины в небольших дозах[5]. Обычные дозы статинов приводящие к умеренному (около 30%) снижению уровня ЛПНП не показывают в 100% случаев прямую связь между уменьшением уровня ЛПНП с уменьшением выраженности коронарного атеросклероза и снижением числа сердечно-сосудистых осложнений[6].

Одним из первых исследований, в котором сопоставляли исходы лечения дислипидемий в группе лиц с ИБС ,получавших высокую дозу аторвастатина (80мг в сутки) по сравнению с обычной практикой применения статинов, было исследование ALLIANCE (Агрессивные липидснижающие программы с использованием аторвастатина в сравнении с обычным лечением) [7]. Данное исследование показало эффективность и безопасность агрессивной терапии аторвастатином при длительном применении.

В исследовании AVERT проводилось сравнение агрессивной терапии аторвастатином (80 мг /сутки) у больных стабильной стенокардией и коронарной ангиопластикой. Авторами данного исследования было показана безопасность и эффективность больших доз аторвастатина,а также то, что агрессивная гиполипидемическая терапия позволяет избегнуть или отсрочить проведение эндоваскулярного лечения у больных с хронической ИБС[8].

Агрессивная терапия статинами в различных клинических ситуациях продемонстрирована во многих других исследованиях. В исследовании MIRACL проводилось сравнение лечения аторвастатином 80 мг с плацебо у больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Результатом явилось значительное снижение эпизодов повторной госпитализации, улучшение течения сердечной недостаточности и уменьшение частоты приступов стенокардии в группе лиц принимавших аторвастатин, хотя в отношении смертельных исходов, нефатального инфаркта миокарда или случаев остановки сердца различий между группами получено не было [9]. В исследовании PROVE IT TIMI 22 изучали эффективность стандартной дозы правастатина 40 мг и аторвастатина 80 мг у больных в первые 10 дней ОКС [10]. Основной показатель, по которому сравнивалась эффективность изучавшихся вмешательств, объединяли случаи смерти от всех причин, инфаркт миокарда (ИМ),операции реваскуляризации миокарда, выполненные через 30 дней, и инсульты. Превосходство высокой дозы аторвастатина над стандартной дозой правастатина было очевидным уже через 30 дней, оно сохранялось на протяжении всего периода исследования и не зависело от пола, возраста, наличия сахарного диабета или ИМ, причем у лиц с высоким исходным уровнем ЛПНП эти отличия были более выражены [11].

Клиническая эффективность и безопасность длительного применения аторвастатина в больших дозах изучалась в таких исследованиях как IDEAL у больных после перенесенного ИМ [12], TNT –у больных стабильной стенокардией [13],SPARCL у больных после перенесенного инсульта [14].

Оценка динамики атеросклеротического процесса при применении высоких доз аторвастатина по данным визиализирующих методов продемонстрирована в исследовании ASAP, результатом которого была регрессия атеросклероза (уменьшение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий по данным ультразвукового исследования) [15]. Динамика коронарного атеросклероза при помощи внутрисосудистого ультразвукового метода у пациентов, принимавших аторвастатин 80 мг в сутки в течении 18 месяцев, показана в исследовании REVERSAL [16]. По данным этого исследования применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут. препятствовало прогрессированию атеросклероза коронарных артерий и способствовало стабилизации атеросклеротической бляшки.

Российское исследование АТЛАНТИКА, проведенное с аторвастатином в режиме фильтрации дозы от 10 до 80 мг/сут. у 697 больных с первичной гиперхолестеринемией или комбинированной гиперлипидемией убедительно показало пользу применения высоких доз аторвастатина при ОКС, а также клиническую безопасность и эффективность аторвастатина в суточной дозе 80 мг [17].

В объединенном мета-анализе с участием более 27 тысяч пациентов (более 100 тысяч человеко-лет наблюдения) из 4 крупных клинических исследований (TNT,IDEAL,PROVE IT TIMI 22, A to Z) было продемонстрировано значительное снижение риска коронарной смерти и ИМ на высоких дозах статинов [18].Также по данным этого мета-анализа наблюдалось значительное снижение коронарных смертей, инсультов и любых сердечно-сосудистых событий [19].

Аторвастатин является наиболее часто назначаемым препаратом из группы статинов. В Республике Беларусь зарегистрированы как оригинальный препарат, так и его дженерики. Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности, безопасности и переносимости отечественного препарата аторвастатина –ЛИПРОМАК-ЛФ в суточной дозе 80 мг у больных с очень высоким кардиоваскулярным риском.

Материалы и методы

В исследование было включено 30 пациентов с документированной ИБС с перенесенным ИМ, после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, после операции аорто-и маммарно-коронарного шунтирования. Все пациенты относились к категории очень высокого кардиоваскулярного риска. В исследование не включали пациентов с уровнем ОХ>9,0 ммоль/л или ТГ>4,0 ммоль/л, с вторичной дислипидимией, повышенным содержанием трансаминаз (аланинаминотрансаминазы-АЛТ, аспартатаминотрансаминазы-АСТ) более, чем в 2 раза от верхней границы нормы, повышенным уровнем креатинфосфокиназы - КФК более, чем в 3 раза от верхней границы нормы, а также больные с декомпенсированными заболеваниями печени и почек, сердечной недостаточностью выше 2а по классификации Стражеско – Василенко.

В течение 3 месяцев пациентам проводилась агрессивная гиполипидемическая терапия аторвастатином (отечественный препарат ЛИПРОМАК-ЛФ ЛФ) в суточной дозе 80мг.

В период исследования (исходно, через 1 и 3 месяца) определяли содержание ОХ, ЛПНП, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛПВП, рассчитывали кооффициент атерогенности (КА).

Безопасность проводимой терапии осуществляли с помощью мониторирования активности ферментов печени (АСТ, АЛТ), КФК, билирубина, креатинина. Повышение значений АСТ, АЛТ,КФК более чем в 3 раза от верхней границы нормы являлось основанием отмены Липромак-ЛФ.

Для исследования показателей липидного спектра пробы крови брали из локтевой вены утром натощак. Содержание ОХ, ТГ и ЛПВП определяли на аппарате SOLAR наборами реактивов отечественного производства. Уровень ЛПНП вычисляли по формуле Friedwald: ЛПНП=ОХ-(ТГ/2,2 +ЛПВП), ЛПОНП рассчитывали по формуле ЛПОНП= ТГ/2,2, а КА по формуле Климова А.Н.: КА=(ОХ-ЛПВП)/ЛПВП.

Клиническая характеристика пациентов приведена в таблице 1

Таблица 1.Клиническая характеристика пациентов, получающих Липромак-ЛФ 80 мг/сут

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием стандартных методов статистики. Все данные представлены в виде М+-m. Достоверность различий между группами определяли по критерию t-Стъюдента. Достоверными считались различия при Р<0,05.

Результаты и обсуждение

Динамика показателей липидного спектра в процессе лечения Липромак-ЛФ в суточной дозе 80 мг приведена в таблице 2.

Таблица 2.Динамика показателей липидного спектра в процессе лечения Липромак-ЛФ 80 мг/сутки

П р и м е ч а н и е : * – достоверность различий показателей в сравнении с исходными,
р<0,05.

Как видно из таблицы 2, уже через 1 месяц приема Липромак-ЛФ в суточной дозе 80 мг наблюдается достоверное снижение ОХ на 34,9%, ЛПНП на 46,3%, ЛПОНП на 42,2%, ТГ на 41,6%. Содержание ЛПВП повысилось на 27,2%,а КА уменьшился на 65%.

В дальнейшие месяцы сохранялась положительная динамика липидного спектра. К концу исследования по сравнения с исходными показателями уровень ОХ снизился на 38%, ЛПНП на 52%, ЛПОНП на 45,8%, ТГ на 45,8%. Содержание ЛПВП увеличилось на 27,2%, а КА уменьшился на 69,5%.

К концу исследования уровень ЛПНП понизился на 2,13 ммоль/л. Крупномасштабный метаанализ 26 исследований с участием 170тысяч пациентов и использования статинов показал, что снижение уровня ЛПНП на 1 ммоль/л сопровождается уменьшением смертности от всех причин на 10%, смертности от ССЗ на 20%.При этом на 23% снижается риск патологии коронарных сосудов и на 17% инсульта [20].

Число пациентов, достигших целевого уровня ЛПНП (<1,8 ммоль/л), составило 22 человека ( 73,3%). Следует отметить, что использование статинов в максимальных дозах не всегда приводит к достижению целевого уровня ЛПНП. Так, применение аторвастатина в максимальной дозе частота достижений целевого уровня ЛПНП составила 70%, симвастатина -51,5%, флувастатина-30,1%, ловастатина-24,7% [21].

Безопасность проводимой терапии контролировалось как клинически (подробный осмотр больного при каждом визите, опрос на предмет появления новых жалоб и симптомов),так и лабораторными показателями (определение активности ферментов АСТ, АЛТ, КФК, а также содержание билирубина и креатинина)

Динамика некоторых показателей, позволяющих судить о безопасности ЛипромакЛФ в суточной дозе 80 мг, приведена в таблице 3.

Таблица3.Динамика биохимических показателей при применении Липромак-ЛФ в суточной дозе 80 мг

Как показывает таблица 3, в процессе лечения Липромак-ЛФ в суточной дозе 80 мг достоверных изменений в содержании анализируемых показателей не было. Однако, учитывая небольшое количество наблюдений (n=30), динамика этих показателей была проанализирована у каждого пациента. Бессимптомное повышение АСТ в 2,0 раза выше верхней границы нормы(ВГН) имело место у 2 больных (6,6%), бессимптомное повышение АЛТ в 1,5 раза ВГН имело место у 2 больных (6,6%). Бессимптомное увеличение КФК в 1,5 раза выше ВГН имело место у 1 больного (3,3%), на 20% выше ВГН у 2 больных (6,6%). Увеличение содержания билирубина и креатинина не наблюдалось ни в одном случае.

Переносимость препарата была хорошей, серьезных побочных явлений пациенты не отмечали. У 1 (3,3%) пациента были умеренно выраженные головные боли, у 2 (6,6%) пациентов - незначительно выраженные диспепсические расстройства. Данные побочные явления не потребовали отмены препарата.

ВЫВОДЫ.

1 .Агрессивная терапия Липромак-ЛФ в суточной дозе 80 мг у пациентов с очень высоким кардиоваскулярным риском отличается эффективностью, безопасностью и хорошей переносимостью.

2.При применении максимальной дозы Липромак-ЛФ 80 мг в сутки у больных с очень высоким кардиоваскулярным риском целевой уровень ЛПНП был достигнут в 73,3% .

3.Проведение агрессивной терапии Липромак-ЛФ целесообразно у лиц с очень высоким кардиоваскулярным риском после острых коронарных событий