МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

 

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

РИВАРОКСАБАН-ЛФ

 

▼ Данное лекарственное средство является предметом дополнительного мониторирования, которое позволит быстро установить новую информацию о безопасности препарата. Просьба врачам сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Порядок сообщения о нежелательных реакциях описан в разделе «Побочное действие».

 

Торговое название

Ривароксабан-ЛФ

 

Международное непатентованное название

Rivaroxaban

 

Описание

Круглые таблетки двояковыпуклой формы с приблизительным диаметром 7 мм, покрытые оболочкой красновато-коричневого цвета (дозировка 15 мг).

Круглые таблетки двояковыпуклой формы с приблизительным диаметром 8 мм, покрытые оболочкой красновато-коричневого цвета (дозировка 20 мг).

 

Состав

Активное вещество: ривароксабан – 15 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества: магния стеарат, натрия лаурилсульфат, гипромеллоза, кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза моногидрат, опадрай II (красный);

состав оболочки: поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол/ПЭГ, тальк, титана диоксид (E171), железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172), магнетит / железа оксид черный (E172).

 

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

 

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха.

 

Код АТХ

B01AF01.

 

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении.

Активация фактора X с образованием фактора Ха (FXa) через внутренний и внешний пути играет центральную роль в каскаде коагуляции крови. FXa напрямую преобразует протромбин в тромбин посредством протромбиназного комплекса, и, в конечном счете, данная реакция приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов посредством тромбина. Одна молекула FXa способна образовать более 1000 молекул тромбина ввиду амплификационной природы коагуляционного каскада. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Ха, связанным с протромбиназой, увеличивается в 300 000 раз, по сравнению с таковой для свободного FXa, что вызывает взрывное увеличение образования тромбина. Селективные ингибиторы FXa способны прекратить усиленное увеличение образования тромбина. Как следствие, ривароксабан влияет на некоторые специфические и общие коагуляционные тесты. У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование активности фактора Ха.

Фармакодинамические эффекты

Исследования на человеке показали наличие дозозависимого угнетения активности Ха фактора. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Неопластин®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

В клинико-фармакологическом исследовании оценивалась обратимость фармакодинамики ривороксабана под влиянием двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК). У здоровых взрослых добровольцев (n=22) исследовалось действие однократных доз (50 МЕ/кг) 3-факторного КПК (факторы II, IX, и Х) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX, и Х). 3-факторный КПК приводил к снижению средних значений протромбинового времени Неопластин® приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. Напротив, 3-факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина чем 4-факторный КПК.

У пациентов, которые получают препарат для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактики повторного ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии, 5/95-процентили протромбинового времени (Неопластин®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 16 до 33 секунд для дозы 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд для дозы 20 мг однократно в день, соответственно.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которые получают препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили протромбинового времени (Неопластин®) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд при однократном приеме дозы 20 мг в день и от 10 до 50 секунд у пациентов с умеренной почечной недостаточностью на фоне приема дозы 15 один раз в день.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HelpTest; тем не менее, данные параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора Ха; тем не менее стандарты для калибровки отсутствуют.

Во время стандартного клинического лечения с использованием ривароксабана отсутствует необходимость контроля параметров свертывания крови.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (С_max) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.

После приема внутрь абсорбция ривароксабана почти полная и абсолютная, биодоступность после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой "концентрация-время") или С_max (максимальная концентрация) ривароксабана в дозе 10 мг.

Вследствие снижения степени абсорбции биодоступность ривароксабана составляет 66% при приеме натощак таблетки в дозе 20 мг.

При приеме ривароксабана 20 мг вместе с пищей наблюдается повышение среднего показателя AUC на 39% в сравнении с показателем, отмеченным при приеме натощак, что указывает на почти полную абсорбцию и высокую биодоступность при приеме внутрь. Лекарственное средство Ривароксабан-ЛФ 15 мг и 20 мг следует принимать вместе с приемом пищи (см. раздел "Способ применения и дозы"). В условиях приема пищи ривароксабан 10 мг, 15 мг и 20 мг характеризуется пропорциональностью доз.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и С_max на 29% и 56%, по сравнению с таблетками, когда гранулы ривароксабана высвобождаются в проксимальных отделах тонкой кишки. В дальнейшем воздействие уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальных отделах тонкой кишки либо в восходящей кишке. Следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и воздействия препарата, связанного с этим.

Биодоступность (AUC и С_max) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде раздробленной таблетки, смешанной с яблочным пюре, или разбавленного в воде и введенного через желудочный зонд, после чего следовал прием жидкой пищи, по сравнению с цельной таблеткой. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего применимо и к более низким дозам ривароксабана.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, V_ss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP ЗА4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.

Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов – у пожилых пациентов.

Пол / пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного (кажущегося) общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Масса тела

Слишком малая и большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).

Детский возраст

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Этнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза печени. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических / биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует со структурой классификации. Вопрос о лечении таких пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечений.

У пациентов с циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) показателей в контрольной группе здоровых испытуемых. Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У пациентов с циррозом печени с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значимо сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При проведении исследования на свертывание крови с определением протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что выражается в более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, ассоциирующимися с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени и печеночной недостаточностью класса В и С по классификации Чайлд-Пью.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которую определяли по клиренсу креатинина.

У пациентов с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин), среднетяжелой (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5-, 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, по сравнению со здоровыми добровольцами; при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.

Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют. Не рекомендуется назначать ривароксабан пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин). Вследствие основного заболевания пациенты с тяжелой почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития кровотечений и тромбоза.

Совместное применение с мощными индукторами CYP3A4

В испытании фазы I, введение ривароксабана совместно с мощным индуктором CYP 3A4 и Р-гликопротеина рифампицином привело приблизительно к 50%-му снижению среднего значения AUC ривароксабана при одновременном снижении его фармакодинамических эффектов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

 

Показания для применения

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

 

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.

Ривароксабан-ЛФ 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить ее, размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего следует сразу принять пищу. После приема измельченной таблетки Ривароксабан-ЛФ 15 мг и 20 мг следует сразу принять пищу.

Раздробленную таблетку можно вводить через желудочный зонд. Таблетку ривароксабана можно измельчить и приготовить суспензию в 50 мл воды. Перед введением ривароксабана следует подтвердить размещение зонда в желудке. Раздробленную таблетку ривароксабана следует вводить в 50 мл воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой. Поскольку абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, так как это может привести к снижению абсорбции и, таким образом, к уменьшению воздействия активного вещества. После приема измельченной таблетки ривароксабана 15 мг или 20 мг следует немедленно ввести дозу энтерального питания.

Профилактика инсульта и системной эмболии

Рекомендованная доза составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в сутки, ежедневно.

Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения.

Если прием очередной дозы пропущен, пациент должен немедленно принять лекарственное средство Ривароксабан-ЛФ и на следующий день продолжать регулярный прием лекарственного средства в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика повторной ТГВ и ТЭЛА

Рекомендованная доза ривароксабана для начального лечения острого ТГВ и ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель, с последующим приемом лекарственного средства в дозе 20 мг один раз в день для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.

Кратковременную терапию (минимум три месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ и ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.

При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Риварокасабан-ЛФ в профилактической дозе 10 мг один раз в день, следует рассмотреть прием дозы Ривароксабан-ЛФ 20 мг один раз в день.

Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально – после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения.

Лечение и профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

С 1 до 21 дня доза составляет 15 мг два раза в день. Общая суточная доза – 30 мг в день. После 22 дня приема – 20 мг один раз в день. Общая суточная доза – 20 мг в день.

Профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА

После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА доза составляет 10 мг или 20 мг один раз в день. Общая суточная доза - 10 мг или 20 мг один раз в день.

Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема препарата. Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять лекарственное средство Ривароксабан-ЛФ для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ривароксабана-ЛФ в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием лекарственного средства в дозе 15 мг 2 раза в день соответствии с рекомендованным режимом.

Если прием лекарственного средства пропущен при приеме дозы 20 мг один раз в день, пациент должен немедленно принять ривароксабан для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 20 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием лекарственного средства в дозе 20 мг один раз в день в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ривароксабан-ЛФ противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений, включая пациентов с циррозом печени (классы В и С по Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов Ривароксабан-ЛФ следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин), рекомендованная доза составляет:

-при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в день;

-для лечения ТГВ и ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА пациенты должны принимать 15 мг два раза в день в течение первых трех недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день. Снижение дозы с 20 мг один раз в день до 15 мг один раз в день следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в день основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии.

При назначении Ривароксабан-ЛФ пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на Ривароксабан-ЛФ

У пациентов с неклапанной ФП, для профилактики инсульта и системной эмболии прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до ≤ 3,0 следует начать лечение лекарственным средством Ривароксабан-ЛФ. При переходе пациентов с АВК на Ривароксабан-ЛФ, посл

 е приема Ривароксабан-ЛФ значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ривароксабан-ЛФ, поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤ 2,5 следует начать лечение Ривароксабан-ЛФ. При переходе пациентов с АВК на Ривароксабан-ЛФ, после приема Ривароксабан-ЛФ значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ривароксабан-ЛФ и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Переход с Ривароксабан-ЛФ на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ривароксабан-ЛФ на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что ривароксабан может способствовать повышению МНО.

При переходе с Ривароксабан-ЛФ на АВК, следует одновременно принимать АВК и Ривароксабан-ЛФ до тех пор, пока МНО не повысится до ≥ 2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК, затем доза АВК подбирается по МНО. Во время одновременного приема Ривароксабан-ЛФ и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы Ривароксабан-ЛФ, непосредственно перед приемом следующей дозы Ривароксабан-ЛФ. Достоверные показатели МНО могут быть получены минимум через 24 часа после прекращения приема Ривароксабан-ЛФ.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ривароксабан-ЛФ

Необходимо отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием Ривароксабан-ЛФ за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального антикоагулянта (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального антикоагулянта (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ривароксабан-ЛФ на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в момент следующего планового приема Ривароксабан-ЛФ.

Кардиоверсия

Лечение Ривароксабан-ЛФ может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхо-КГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение Ривароксабаном-ЛФ следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии. Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться о надлежащем применении Ривароксабана-ЛФ этими пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием

Существует ограниченный опыт сниженной дозы Ривароксабана-ЛФ 15 мг один раз в день (или Ривароксабан-ЛФ 10 мг один раз в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью – клиренс креатинина 30-49 мл/мин) в дополнения к ингибитору P2Y12 в течение максимум 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающихся ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагуляции.

Детский возраст

Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Поэтому Ривароксабан-ЛФ не рекомендуется для применения у детей и подростков в возрасте младше18 лет.

Пожилые пациенты

Не требуется коррекции дозы у этой категории больных.

Пол, масса тела или этническая принадлежность

Не требуется коррекции дозы на основании данных критериев.

 

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ривароксабану или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Активное клинически значимое кровотечение.

Патологическое изменение или состояние, если оно рассматривается как существенный риск массивного кровотечения. К ним относятся:

• недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта или язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
• наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения;
• недавно перенесенная травма головного мозга или повреждение спинного мозга;
• недавно перенесённая операция на головном, спинном мозге или глазах;
• недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние;
• установленное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода;
• артериовенозные мальформации;
• аневризмы сосудов или обширные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые нарушения.

Сопутствующее лечение любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), оральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.д.), за исключением особых обстоятельств при переходе на другую антикоагулянтную терапию (см. раздел "Способ применения и дозы") или в случае назначения НФГ в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Заболевание печени, связанное с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью (см. раздел "Фармакокинетика").

Беременность и грудное вскармливание (см. раздел "Беременность и период лактации").

 

Побочное действие

Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения (см. разделы «Меры предосторожности» и «Описание отдельных побочных реакций»). Наиболее частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%).

Внутри каждой частотной группы нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя установить, исходя из доступных данных).

Все нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов в исследованиях III-фазы ривароксабана:

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто – анемия (в том числе соответствующие лабораторные показатели); нечасто – тромбоцитемия, тромбоцитоз (включая повышение количества тромбоцитов)*.

Нарушения со стороны сердца: нечасто – тахикардия.

Нарушения со стороны органа зрения: часто – кровоизлияние в ткани глаза (в том числе конъюнктивальные кровоизлияния).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – кровотечение из десен, желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. ректальное кровотечение), боли в желудочно-кишечном тракте и брюшной полости, диспепсия, тошнота, запор*, понос, рвота*; нечасто – сухость во рту.

Общие нарушения и местные реакции на введение: часто – лихорадка*, периферические отеки, снижение физических сил и вялость (включая общую слабость и астению); нечасто – плохое самочувствие (в т.ч. недомогание); редко – локализованные отеки*.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровня трансаминаз; нечасто - печеночная недостаточность, повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови*, повышение уровня ГГТ*; редко - желтуха, повышение уровня прямого билирубина (с сопутствующим повышением уровня АЛТ либо без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение).

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – аллергические реакции, аллергический дерматит, ангиоотек и аллергический отек; очень редко – анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Травмы, отравления и постпроцедурные осложнения: часто – постпроцедурное кровотечение (в т.ч. послеоперационная анемия и кровотечение из раны), ушиб, раневые выделения*; редко – сосудистая псевдоаневризма***.

Лабораторные исследования: нечасто – повышение уровней ЛДГ*, липазы*, амилазы*.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто – боли в конечностях*, нечасто – гемартроз, редко – мышечное кровоизлияние, частота неизвестна – компартмент-синдром как осложнение кровотечения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; нечасто – кровоизлияние в мозг и внутричерепное кровоизлияние, обморок.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – кровотечения, связанные с урогенитальным трактом (в т.ч. гематурия и меноррагии**), почечная недостаточность (в т.ч. повышение уровня креатинина, мочевины в крови); частота неизвестна – почечная недостаточность /острая почечная недостаточность как осложнение кровотечения, способного привести к гипоперфузии.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовое кровотечение, кровохаркание.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – зуд (в том числе нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто – крапивница.

Сосудистые нарушения: часто – гипотензия, гематома.

* – наблюдаемые при профилактике венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, которым проводилось элективное протезирование тазобедренного или коленного сустава.

** – наблюдаемые при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидива как очень частые среди женщин в возрасте <55 лет.

*** – наблюдались как нечастые при профилактике атеротромботических эпизодов у пациентов после ОКС (после чрескожной коронарной ангиопластики).

Описание отдельных побочных реакций

В связи с фармакологическим механизмом действия ривароксабана его применение может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) будут различаться в зависимости от местоположения и степени или масштаба кровотечения и/или анемии (см. раздел "Передозировка"), В клинических исследованиях кровотечения из слизистых (т.е. носовое кровотечение, кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечений из мочеполовых путей) и анемия наблюдались чаще при длительной терапии ривароксабаном, но по сравнению с терапией антагонистом витамина К. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, считаются уместными лабораторные исследования гемоглобина/гематокрита. Риск кровотечений может быть повышен в определенных группах пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или сопутствующим лечением, влияющим на гемостаз. Возможно усиление и/или увеличение продолжительности менструального кровотечения. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью или необъяснимым отеком, диспноэ и необъяснимым шоком. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдались симптомы ишемии сердца, такие как боль в груди или стенокардия.

При применении ривароксабана отмечались известные осложнения тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Соответственно, возможность кровотечения следует учитывать при оценке состояния у любого пациента, использующего антикоагулянты.

Сообщение о нежелательных реакциях

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с Вашим врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в инструкции по применению. Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

 

Передозировка

Зарегистрированы редкие случаи передозировки (до 600 мг – без развития кровотечения и других побочных реакций).

В связи с ограниченным всасыванием, ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз 50 мг и выше, превышающих терапевтические.

Лечение: специфический антидот ривароксабана отсутствует. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Тактика при кровотечениях

Если у пациента, получающего ривароксабан, развилось кровотечение, следует отложить следующий прием или, при необходимости, отменить лечение. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитарной массы.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к остановке кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие, как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIа фактор (pVIIаф). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение pVIIаф должно рассматриваться и титроваться в зависимости от положительной динамики по кровотечению. В зависимости от наличия в стране, в случае массивного кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста- коагулолога. Не ожидается влияния протамина сульфата и витамина К на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.

Нет научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью диализа.

 

Меры предосторожности

Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение ривароксабана 20 мг (15 мг у пациентов с умеренным нарушением функции почек) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.

Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор СYPЗА4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Лечение венозной тромбоэмболии: нарушение функции почек

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 49-30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови.

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30мл/мин), концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Ввиду ограниченных клинических данных необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 29-15 мл/мин.

Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <15 мл/мин ввиду отсутствия клинических данных.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков осложнений в форме кровотечений.

Риск кровотечения

Ривароксабан, так же, как и другие антитромботические препараты, следует с осторожностью использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе, если присутствуют:

- врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям;

- неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония;

- сосудистая ретинопатия;

- сосудистые заболевания головного и спинного мозга;

- бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе;

- желудочно-кишечные заболевания без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к кровотечению (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные средства, влияющие на гемостаз (например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антиагреганты или другие антитромботические средства (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами")). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос проведения соответствующего профилактического лечения.

При необъяснимом снижении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать место кровотечения.

Хирургические вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием ривароксабана следует прекратить, по крайней мере, за 24 часа до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием ривароксабана следует возобновить как можно быстрее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза (см. раздел "Фармакокинетика").

Нейроаксиальная (эпидуральная / спинальная) анестезия

При проведении нейроаксиальной (эпидуральной / спинальной) анестезии или спинномозговой пункции для пациентов, получающих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Риск возникновения данных явлений в дальнейшем повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении препаратов, влияющих на гемостаз. Повышению риска также могут способствовать травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или неоднократная пункция.

Следует проводить регулярный мониторинг для пациентов с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). В случае обнаружения неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.

Терапевт должен провести оценку соотношения потенциальной пользы и риска перед проведением нейроаксиального вмешательства для пациентов, получающих антикоагулянты или готовящихся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Однако клинический опыт применения ривароксабана 15 мг и 20 мг в таких ситуациях отсутствует.

Для уменьшения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным использованием ривароксабана и нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезией или спинальной пункцией, необходимо учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку либо удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда противосвертывающее действие ривароксабана оценивается как низкое. Тем не менее, точное время для достижения достаточно низкого антикоагуляционного эффекта для каждого пациента, неизвестно.

Для удаления эпидурального катетера с учетом основных фармакокинетических характеристик после последнего приема ривароксабана должно пройти время равное по крайней мере 2-кратному времени полувыведения, т.е. не менее 18 часов для молодых пациентов и 26 часов для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Ривароксабан следует назначать не ранее, чем через 6 часов после извлечения катетера.

В случае травматичной пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на результаты проб по определению параметров свертывания (протромбиновое время, АЧТВ, Hep Test®) соответствует ожидаемому, с учетом механизма действия ривароксабана.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Ривароксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированного гепарина у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при данных клинических ситуациях не была установлена.

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Ривароксабан не следует применять для профилактики образования тромбов у пациентов недавно перенесших чрезкатетерное протезирование аортального клапана. Эффективность и безопасность Ривароксабан-ЛФ не изучалась у пациентов с искусственными клапанами сердца, следовательно, нет данных, подтверждающих, адекватность антикоагулянтной терапии в данной популяции пациентов при приеме Ривароксабан-ЛФ. Не рекомендуется применение Ривароксабан-ЛФ для указанных пациентов.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан, не рекомендуются для пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, для пациентов с положительным результатом трех тестов (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину, антитела к бета-2- гликопротеину-1) лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивов тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ со стентированием

Доступны клинические данные интервенционного исследования, основной целью которого является оценка безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и подвергающихся ЧКВ со стентированием. Данные об эффективности у данной популяции ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). Данные для таких пациентов с историей инсульта/транзиторной ишемической атаки не доступны.

Кожные реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса- Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, сообщались в ходе постмаркетингового наблюдения во временнóй взаимосвязи с применением ривароксабана. Пациенты имеют повышенный риск развития данных реакций на начальном этапе терапии: реакции возникают в большинстве случаев в первые недели лечения. Следует прекратить лечение ривароксабаном в случае первых появлений серьезных кожных высыпаний (такие как распространяющиеся, выраженные или пузырчатые) или любых других реакций гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистых оболочек.

Пожилые пациенты

С увеличением возраста пациента может увеличиться риск кровотечения.

Вспомогательные вещества

Ривароксабан-ЛФ содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять данный препарат.

 

Применение при беременности и в период кормления грудью

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период беременности не установлена. Применение ривароксабана противопоказано женщинам в период беременности.

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период кормления не установлена. С учетом этого, ривароксабан можно применять только после прекращения кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.

 

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

 

Влияние на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами

Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния, что может оказывать влияние на способность управлять автотранспортом или потенциально опасными механизмами. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или использования механизмов.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические взаимодействия

Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYPЗА4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.

Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового препарата кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYPЗА4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличению средней С_max ривароксабана в 1,7 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов лекарственного средства.

Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYPЗА4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней С_max ривароксабана в 1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов лекарственного средства. В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ.

Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющий изофермент CYPЗА4 и умеренно подавляющий Р-гликопротеин, вызывал увеличение средних равновесных значений AUC в 1,5 раза и С_max ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYPЗА4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение средних значений AUC и С_max ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение считается клинически незначимым.

У субъектов с легкой почечной недостаточностью эритромицин (500 мг три раза в сутки) приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,8 раза и к увеличению С_max в 1,6 раза при сравнении с субъектами с нормальной функцией почек без сопутствующих лекарственных средств. У субъектов с умеренной почечной недостаточностью эритромицин приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 2,0 раза и к увеличению С_max в 1,6 раза при сравнении с субъектами с нормальной функцией почек без сопутствующих лекарственных средств (см. раздел "Меры предосторожности").

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYPЗА4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней С_max в 1,3 раза. Это увеличение считается клинически незначимым.

Совместное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYPЗА4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYPЗА4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбитоном или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Поэтому следует избегать назначения ривароксабана совместно с сильными индукторами CYP3A4 до тех пор, пока пациент тщательно не осмотрен на признаки и симптомы тромбоза.

Фармакодинамические взаимодействия

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении действия против фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными эффектами в отношении проб на свертывание крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечений следует соблюдать осторожность, если ривароксабан назначен пациенту одновременно с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но у некоторых пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора (см. раздел "Меры предосторожности").

При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, так как данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.

После совместного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Переход пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин®) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest®.

Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние ривароксабана (см. раздел "Способ применения и дозы").

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые в минимальной степени оказывает влияние ривароксабан, определение МНО может быть использовано на фоне C_trough ривароксабана (через 24 часа после последнего приема лекарственного средства), так как в этот момент ривароксабан оказывает на этот тест минимальное влияние

Между варфарином и ривароксабаном не было отмечено никаких фармакокинетических взаимодействий.

Таблетки Ривароксабан-ЛФ 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды (см. раздел "Фармакологические свойства / Фармакокинетика").

Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)

Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использование в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения наблюдались более высокие показатели значительного или нехарактерного клинически значимого кровотечения.

Другие лекарственные средства

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4. Клинически значимого взаимодействия с пищей не наблюдалось.

Лабораторные тесты

Ожидается, что ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (т.е., ПВ, АЧТВ, HepTest®) благодаря его механизму действия.

 

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Срок годности

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 

Упаковка

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки полимерной и фольги алюминиевой. По три контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

 

Условия отпуска

По рецепту.

 

Информация о производителе

СООО «Лекфарм», Республика Беларусь, 223141, г. Логойск, ул. Минская, д. 2а/4,

тел./факс: (801774)-53801, www.lekpharm.by