ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

(информация для специалистов)

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Прегабалин-ЛФ, капсулы. 75 мг,150 мг и 300 мг.

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: прегабалин 75,0 мг, 150,0 мг, 300,0 мг.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Капсулы.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

Нейропатическая боль

Лекарственное средство Прегабалин-ЛФ показано для лечения периферической и центральной нейропатической боли у взрослых.

Эпилепсия

Лекарственное средство Прегабалин-ЛФ показано в качестве лечения дополнительной терапии у взрослых с парциальными судорожными приступами с вторичной генерализацией или без нее.

Генерализованное тревожное расстройство

Лекарственное средство Прегабалин–ЛФ показан для лечения генерализованного тревожного расстройства (ГТР) у взрослых.

4.2 Режим дозирования и способ применения

Лекарственное средство назначается в дозе от 150 мг до 600 мг, разделенной на 2-3 приема.

Нейропатическая боль

Лечение прегабалином можно начинать с дозы 150 мг в сутки, разделенной на два или три приема. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости лекарственного средства доза может быть увеличена через 3-7 дней до 300 мг в сутки, а в случае необходимости до максимальной дозы - 600 мг в сутки еще спустя 7 дней.

Эпилепсия

Лечение прегабалином можно начинать с дозы 150 мг в сутки, разделенной на два или три приема. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости лекарственного средства доза может быть увеличена через 1 неделю до 300 мг в сутки. Еще через неделю дозу лекарственного средства можно повысить до максимальной дозы – 600 мг в сутки.

Генерализованное тревожное расстройство

Лекарственное средство назначается в дозе от 150 мг до 600 мг в сутки, разделенной на два или три приема. Необходимость лечения должна регулярно пересматриваться.

Лечение прегабалином можно начинать с дозы 150 мг в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости лекарственного средства доза может быть увеличена до 300 мг в сутки через 1 неделю. На протяжении следующей недели доза может быть повышена до 450 мг в сутки. Еще через неделю дозу можно повысить до максимальной дозы - 600 мг в сутки.

Отмена прегабалина

Согласно современной клинической практике при необходимости отмены прегабалина его дозу рекомендуется снижать постепенно в течение, как минимум, 1 недели, независимо от показаний (см. разделы 4.4 «Особые указания и меры предосторожности при применении» и 4.8 «Побочное действие»).

Нарушение функции почек

Прегабалин выводится из системного кровотока в основном за счет экскреции почками в неизмененном виде. Поскольку клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина (см. раздел 5.2 «Фармакокинетика»), снижение дозы у пациентов с нарушением функции почек должно осуществляться в индивидуальном порядке с учетом клиренса креатинина (Clсr) (как указано в таблице 1), который определяют по следующей формуле:

CIcr (мл/мин) = (  0,85 для женского пола)

Прегабалин эффективно удаляется из плазмы с помощью гемодиализа (50% через 4 часа). У пациентов, находящихся на гемодиализе, суточную дозу прегабалина подбирают с учетом функции почек. В дополнение к суточной дозе лекарственного средства сразу после 4-часовой процедуры гемодиализа следует принять дополнительную дозу лекарственного средства (см. таблицу 1).

Таблица 1.

Клиренс креатинина (CIcr, мл/мин)	Общая суточная доза прегабалина* (мг/сут)		Режим дозирования
	Начальная доза	Максимальная доза
≥60	150	600	2 раза / сут или 3 раза/ сут
≥30 и <60	75	300
≥15 и <30	25-50	150	1 раз / сут или 2 раза/ сут
<15	25	75	1 раз в сутки
Дополнительная доза после гемодиализа
	25	100	Однократная дозаˣ

3 раза/сут - три раза в сутки; 2 раза/сут – два раза в сутки

*Для того, чтобы получить дозу в мг на один прием общую суточную дозу лекарственного средства (мг/сут) необходимо разделить на количество приемов, указанных в колонке «Режим дозирования».

ˣ Дополнительная доза принимается однократно.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции печени не требуется (см. раздел 5.2 «Фармакокинетика»).

Популяция пациентов детского возраста

Безопасность и эффективность прегабалина у детей младше 12 лет и подростков (в возрасте 12-17 лет) не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные отражены в разделах 4.8 «Побочное действие», 5.1 «Фармакодинамика» и 5.2 «Фармакокинетика», однако сформулировать конкретные рекомендации по режиму дозирования на данный момент не представляется возможным.

Применение у патентов пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста может понадобиться снижение дозы прегабалина в связи со снижением функции почек (см. раздел 5.2 «Фармакокинетика»).

Способ применения

Лекарственное средство Прегабалин-ЛФ можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Лекарственное средство Прегабалин-ЛФ предназначен только для перорального применения.

 

4.3 Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства, перечисленных в разделе 2 «Качественный и количественный состав».

4.4 Особые указания и меры предосторожности при применении

Пациенты с сахарным диабетом

Согласно современной клинической практике некоторым пациентам с сахарным диабетом в случае повышения массы тела во время применения прегабалина может потребоваться коррекция дозы гипогликемических лекарственных средств.

Реакции гиперчувствительности

В ходе пострегистрационного применения лекарственного средства поступали сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая случаи ангионевротического отека. Необходимо немедленно прекратить прием прегабалина при появлении таких симптомов ангионевротического отека, как отек лица, околоротовой полости или верхних дыхательных путей.

Головокружение, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания и психическое расстройство

Лечение прегабалином сопровождалось головокружением и сонливостью, которые могут повышать вероятность возникновения случайной травмы (падения) у пациентов пожилого возраста. В период пострегистрационного применения лекарственного средства отмечались также случаи потери сознания, спутанности сознания и психических расстройств. Поэтому следует порекомендовать пациентам соблюдать осторожность до тех пор, пока им не станут известны возможные эффекты лекарственного средства.

Эффекты, связанные со зрением

В контролируемых исследованиях у пациентов, получавших лечение прегабалином, чаще наблюдалось ухудшение четкости зрения, чем у пациентов, получавших плацебо; в большинстве случаев это побочное проявление исчезало при продолжении применения лекарственного средства. В клинических исследованиях, в которых проводилось офтальмологическое обследование, частота случаев снижения остроты зрения и изменения полей зрения была выше у пациентов, получавших прегабалин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо; частота изменений со стороны глазного дна была выше у пациентов, получавших плацебо (см. раздел 5.1 «Фармакодинамика»).

В период пострегистрационного применения лекарственного средства также были зафиксированы нежелательные явления со стороны органа зрения, в том числе потеря зрения, нечеткое зрение или другие изменения остроты зрения, многие из которых носили транзиторный характер. После отмены лекарственного средства эти зрительные симптомы могут исчезать или может уменьшаться их выраженность.

Почечная недостаточность

Сообщалось о случаях развития почечной недостаточности. В некоторых случаях после прекращения приема прегабалина функция почек восстанавливалась.

 

 

Отмена сопутствующих противоэпилептических лекарственных средств

Имеется недостаточное количество данных об отмене других противоэпилептических лекарственных средств после достижения контроля над судорогами при добавлении прегабалина к проводимой терапии с целью перехода на монотерапию прегабалином.

Симптомы отмены

После прекращения краткосрочного и продолжительного приема прегабалина у некоторых пациентов наблюдались симптомы отмены. Были отмечены следующие явления: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, нервозность, депрессия, гипергидроз и головокружение, свидетельствующие о физической зависимости. Следует сообщить пациенту об этом в начале лечения.

На фоне применения прегабалина или вскоре после окончания терапии могут возникать судороги, включая эпилептический статус и малые эпилептические приступы. Имеющиеся данные в отношении прекращения продолжительного лечения прегабалином свидетельствуют о том, что частота и тяжесть симптомов отмены могут зависеть от дозы лекарственного средства.

Застойная сердечная недостаточность

В период пострегистрационного применения сообщалось о случаях развития застойной сердечной недостаточности у некоторых пациентов, получавших прегабалин. Эти реакции наблюдались преимущественно у пациентов пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получавших прегабалин по нейропатическим показаниям. Поэтому прегабалин у данной категории пациентов следует применять с осторожностью. После отмены прегабалина возможно исчезновение подобных реакций.

Лечение центральной нейропатической боли, обусловленной повреждением спинного мозга

При лечении центральной нейропатической боли, связанной с повреждением спинного мозга, повышается общая частота нежелательных реакций, частота нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы и особенно сонливости, что может быть обусловлено аддитивным эффектом, вызванным сопутствующими лекарственными средствами (например, антиспастическими средствами), необходимыми для лечения этого состояния. Это обстоятельство следует принимать во внимание при назначении прегабалина в данной ситуации.

Суицидальное мышление и поведение

У пациентов, получавших противоэпилептические лекарственные средства по нескольким показаниям, были зарегистрированы случаи суицидального мышления и поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических лекарственных средств также продемонстрировал небольшое повышение риска возникновения суицидального мышления и суицидального поведения. Механизм этого риска не известен, и имеющиеся данные не исключают возможности повышения данного риска при применении прегабалина.

Снижение функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта

В период пострегистрационного применения лекарственного средства были зарегистрированы явления, связанные со снижением функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта (например, непроходимость кишечника, паралитическая непроходимость кишечника и запор), при одновременном применении прегабалина и лекарственных средств, которые могут вызывать развитие запора, таких как опиоидные анальгетики. При одновременном применении прегабалина и опиоидов можно рассмотреть возможность применения мер для предупреждения развития запора (особенности у пациентов женского пола и пожилого возраста).

 

Неправильное применение, аддитивный потенциал и зависимость

Сообщалось о случаях неправильного применения и злоупотребления лекарственным средством, а также развития зависимости. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с наличием в анамнезе злоупотребления лекарственными средствами и вести наблюдение за такими пациентами с целью выявления признаков неправильного применения, злоупотребления прегабалином или развития зависимости (сообщалось о развитии устойчивости, повышении дозы лекарственного средства и поведении, направленном на поиск лекарственного средства).

Энцефалопатия

Сообщалось о случаях энцефалопатии, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут приводить к развитию энцефалопатии.

Непереносимость лактозы

Прегабалин-ЛФ содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не следует принимать данное лекарственное средство.

 

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Поскольку прегабалин преимущественно экскретируется в неизменном виде с мочой и лишь незначительно метаболизируется в организме человека (<2% принятой дозы лекарственного средства выводится с мочой в виде метаболитов), не ингибирует in vitro метаболизм других лекарственных средств и не связывается белками плазмы крови, то маловероятно, что прегабалин может вступать в фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами или быть объектом подобного взаимодействия.

Исследования in vitro и популяционный фармакокинетический анализ

Таким образом, в исследованиях in vitro не наблюдали значимого клинического фармакокинетического взаимодействия между прегабалином и фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном и этанолом. Проведенный популяционный фармакокинетический анализ показал, что пероральные противодиабетические средства, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин, и топирамат не оказывали клинически значимого влияния на клиренс прегабалина.

Пероральные контрацептивы, норэтистерон и/или этинилэстрадиол

Одновременное применение прегабалина и пероральных контрацептивов – норэтистерона и /или этинилэстрадиола – не влияет на фармакокинетику этих лекарственных средств в равновесном состоянии.

Лекарственные средства, влияющие на центральную нервную систему

Прегабалин может усиливать эффекты этанола и лоразепама. В контролируемых клинических исследованиях многократное совместное пероральное применение прегабалина и оксикодона, лоразепама или этанола не оказывало клинически значимого влияния на функцию дыхания. В ходе пострегистрационного наблюдения были получены сообщения о случаях дыхательной недостаточности и комы у пациентов, которые одновременно принимали прегабалин и другие депрессанты центральной нервной системы (ЦНС). Прегабалин, по-видимому, усиливает нарушения когнитивной функции и крупной моторики, обусловленные оксикодоном.

 

 

 

Взаимодействие между лекарственными средствами у лиц пожилого возраста

Специальные исследования фармакодинамических взаимодействий у добровольцев пожилого возраста не проводились. Исследования взаимодействия с лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

 

4.6 Фертильность, беременность и лактация

Женщины детородного возраста/ контрацепция у мужчин и женщин

Поскольку потенциальный риск для человека неизвестен, женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Беременность

Адекватные данные по применению прегабалина у беременных женщин отсутствуют.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность лекарственного средства. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Прегабалин не следует применять у беременных женщин без явной необходимости (когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода).

Грудное вскармливание

Прегабалин выделяется с грудным молоком (см. раздел 5.2 «Фармакокинетика»). Влияние прегабалина на новорожденных/детей не установлено. Решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии прегабалином следует принимать, учитывая преимущество грудного вскармливания для ребенка и значимость терапии для матери.

Фертильность

Клинические данные о влиянии прегабалина на фертильность у женщин отсутствуют. В клиническом исследовании оценки влияния прегабалина на подвижность сперматозоидов здоровые мужчины получали прегабалин в дозе 600мг/сут. Через 3 месяца лечения влияние на подвижность сперматозоидов отсутствовало.

Исследование фертильности на самках крыс продемонстрировало неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию и эмбриофетальное развитие. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

 

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Лекарственное средство может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность к вождению автотранспорта и обслуживанию механического оборудования. Лекарственное средство может вызывать головокружение и сонливость, и потому может влиять на способность к вождению автотранспорта и обслуживанию механического оборудования. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами, работы со сложной техникой или выполнения других потенциально опасных видов работ до тех пор, пока не станет известно, как именно лекарственное средство влияет на их способность выполнять эти действия.

4.8 Нежелательные реакции

Клиническая программа исследований прегабалина включала более 8900 пациентов, подвергшихся воздействию прегабалина, из которых 5600 участвовали в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Наиболее распространенными нежелательными реакциями были головокружение и сонливость. Нежелательные явления, как правило, были легкими или умеренными. Во всех контролируемых исследованиях частота случаев прекращения лечения по причине развития нежелательных реакций составляла 12% у пациентов, получавших прегабалин, и 5% - у пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенные нежелательные реакции, которые приводили к прекращению лечения в группах лечения прегабалином, включали головокружение и сонливость.

Ниже отображены все нежелательные реакции, которые наблюдались с большей частотой, чем в группе плацебо и более, чем у одного пациента. Нежелательные реакции перечислены по классам систем органов и частоте проявления (очень часто (≥1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным). В каждой группе частоты встречаемости нежелательные явления представлены в порядке уменьшения степени их серьезности.

Перечисленные ниже нежелательные реакции также могут быть связаны с основным заболеванием и/или с применением сопутствующих лекарственных средств.

При лечении центральной нейропатической боли, обусловленной повреждением спинного мозга, отмечено повышение общей частоты нежелательных реакций, частоты нежелательных реакций со стороны ЦНС и в особенности сонливости (см. раздел 4.4 «Особые указания и меры предосторожности при применении».

Дополнительные реакции, зафиксированные в период пострегистрационного наблюдения, выделены курсивом.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит;

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – нейтропения;

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность; редко – ангионевротический отек, аллергическая реакция;

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - повышенный аппетит; нечасто – анорексия, гипогликемия;

Нарушения со стороны психики: часто - состояние эйфории, спутанность сознания, раздражительность, дезориентация, бессонница и снижение либидо; нечасто - галлюцинации, приступы паники, беспокойство, тревожное возбуждение, депрессия, депрессивное настроение, приподнятое настроение, агрессия, перемены в настроении, деперсонализация, затруднения с подбором слов, тревожные сновидения, повышение либидо, аноргазмия и апатия; редко – расторможенность;

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головокружение, сонливость, головная боль; часто - атаксия, нарушение координации, тремор, дизартрия, амнезия, ухудшение памяти, нарушение внимания, парестезии, гипестезии, седативный эффект, нарушение равновесия, заторможенность; нечасто - обморок, патологическое оцепенение, миоклонус, потеря сознания, психомоторная гиперактивность, дискинезия, ортостатическое головокружение, интенционный тремор, нистагм, когнитивное расстройство, психическое расстройство, расстройство речи, гипорефлексия, гиперестезии, ощущение жжения, агевзия и общее недомогание; редко - судороги, паросмия, гипокинезия и дисграфия;

Нарушения со стороны органа зрения: часто – нечеткое зрение, диплопия; нечасто - утрата периферического зрения, нарушение зрения, опухание глаза, дефект полей зрения, снижение остроты зрения, боль в глазах, астенопия, фотопсия, синдром сухого глаза, повышенное слезоотделение, раздражение глаз; редко - потеря зрения, кератит, осциллопсия, нарушение объемного зрения, мидриаз, страбизм и яркость зрительного восприятия;

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго; нечасто – гиперакузия;

Нарушения со стороны сердца: нечасто – тахикардия, атриовентрикулярная блокада I степени, синусовая брадикардия и застойная сердечная недостаточность; редко – удлинение интервала QT, синусовая тахикардия и синусовая аритмия;

Нарушения со стороны сосудов: нечасто – артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы крови, гиперемия и холодные конечности;

Нарушение со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто – одышка, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, ринит, храп и сухость слизистой носа; редко – отек легких и чувство стеснения в горле;

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - рвота, тошнота, запор, диарея, метеоризм, вздутие живота и сухость во рту; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гиперсекреция слюнных желез и оральная гипестезия; редко - асцит, панкреатит, отек языка и дисфагия;

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – повышение активности печеночных ферментов*; редко – желтуха; очень редко – печеночная недостаточность, гепатит;

Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – папулезная сыпь, крапивница, гипергидроз и зуд; редко – синдром Стивенса – Джонсона, холодный пот;

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – мышечные судороги, артралгия, боль в спине, боль в конечности, спазм мышц шейного отдела позвоночника; редко – рабдомиолиз;

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – недержание мочи, дизурия; редко – почечная недостаточность, олигурия, задержка мочи;

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто – эректильная дисфункция; нечасто – сексуальная дисфункция, отсроченная эякуляция, дисменорея, боль в молочной железе; редко – аменорея, выделения из молочной железы, увеличение молочных желез и гинекомастия;

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – периферический отек, отек, нарушение походки, падение, чувство опьянения, плохое самочувствие, утомляемость; нечасто – генерализованный отек, отек лица, сдавление в груди, боль, гипертермия, жажда, озноб, астения;

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто – увеличение массы тела; нечасто – повышение уровня креатинфосфокиназы крови, повышение уровня глюкозы крови, снижение количества тромбоцитов, повышение уровня креатинина крови, снижение уровня калия в крови и снижение массы тела; редко – снижение количества лейкоцитов.

* Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT). После прекращения краткосрочного и продолжительного лечения прегабалином у некоторых пациентов наблюдались симптомы отмены. Были отмечены следующие реакции: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, судороги, нервозность, депрессия, боль, гипергидроз и головокружение, свидетельствующие о физической зависимости. Следует сообщить пациенту об этом в начале лечения.

Имеющиеся данные в отношении прекращения длительного лечения прегабалином свидетельствуют о том, что частота и тяжесть симптомов отмены могут зависеть от дозы лекарственного средства.

Популяция патентов детского возраста

Профиль безопасности прегабалина, наблюдавшийся в трех педиатрических исследованиях у пациентов с парциальными судорожными приступами с вторичной генерализацией или без нее (12-недельное исследование эффективности и безопасности у пациентов с парциальными судорожными приступами, n = 295; фармакокинетики и переносимости, n = 65 и 1 годичное открытое дополнительное исследование безопасности, n = 54), был схож с профилем безопасности прегабалина, наблюдавшимся в исследованиях у взрослых с эпилепсией. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, которые наблюдались в ходе 12-недельного исследования с применением прегабалина, были сонливость, повышение температуры тела, инфекции верхних дыхательных путей, повышение аппетита, увеличение веса и назофарингит (см. разделы 4.2 «Дозировка и способ применения», 5.1 «Фармакодинамика» и 5.2 «Фармакокинетика»).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», http://www.rceth.by).

 

4.9 Передозировка

Наиболее распространенные нежелательные реакции, наблюдавшиеся при передозировке прегабалина в период пострегистрационного применения лекарственного средства включали сонливость, состояние спутанности сознания, тревожное возбуждение и беспокойство. Также отмечались судороги.

Сообщалось о редких случаях развития комы.

Лечение передозировки прегабалином должно включать общие поддерживающие меры и, в случае необходимости, проведение гемодиализа (см. раздел 4.2 «Дозировка и способ применении», таблицу 1).

 

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Прочие противоэпилептические средства.

АТС: N03AX16.

Действующее вещество, прегабалин, является аналогом гамма-аминомасляной кислоты [(S)-3-(аминометил)-5-метилгексаноевая кислота].

5.1.1 Механизм действия

Прегабалин связывается со вспомогательной субъединицей (α₂-δ белком) потенциал-зависимых кальциевых каналов клеток центральной нервной системы.

5.1.2 Клиническая эффективность и безопасность

Нейропатическая боль

Эффективность лекарственного средства была продемонстрирована в исследованиях при диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии и повреждении спинного мозга. Эффективность прегабалина при других видах нейропатической боли не изучалась. Прегабалин изучали в 10 контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 13 недель с режимом дозирования два раза в сутки и продолжительностью до 8 недель с режимом дозирования три раза в сутки. В целом, профили безопасности и эффективности режимов дозирования 2 раза/сут и 3 раза/сут были схожими.

В клинических исследованиях лечения периферической и центральной нейропатической боли продолжительностью до 12 недель уменьшение боли наблюдалось на 1 неделе и сохранялось на протяжении периода лечения.

В контролируемых клинических исследованиях периферической нейропатической боли у 35 % пациентов, получавших лечение прегабалином, и у 18 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось 50 % улучшение по шкале оценки боли. Среди пациентов, у которых не возникало сонливости, это улучшение наблюдалось у 33 % пациентов, получавших прегабалин, и у 18% пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, у которых возникала сонливость, частота положительного ответа на лечение составляла 48 % для пациентов, получавших прегабалин, и 16 % для пациентов, получавших плацебо.

В контролируемом клиническом исследовании центральной нейропатической боли у 22 % пациентов, получавших лечение прегабалином, и у 7 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось 50 % улучшение по шкале оценки боли.

Эпилепсия

Дополнительное лечение.

Прегабалин изучали в 3 контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 12 недель с применением лекарственного средства 2 раза в сутки и 3 раза в сутки. В целом, профили безопасности и эффективности режимов дозирования 2 раза/сут и 3 раза/сут были схожими.

Снижение частоты приступов отмечали уже на 1-ой неделе лечения.

5.1.3 Дети

Эффективность и безопасность прегабалина в качестве средства дополнительной терапии эпилепсии у детей в возрасте до 12 лет и подростков не установлены. Нежелательные явления, наблюдавшиеся в исследовании фармакокинетики и переносимости, проводившемся с участием пациентов в возрасте от 3 месяцев до 16 лет (n = 65) с парциальными судорожными приступами, были схожи с нежелательными явлениями, наблюдавшимися у взрослых. Результаты 12-недельного плацебо-контролируемого исследования эффективности и безопасности применения прегабалина в качестве средства дополнительной терапии парциальных судорожных приступов с участием 295 детей в возрасте от 4 до 16 лет и 1-годичного открытого исследования безопасности с участием 54 детей в возрасте от 3 месяцев до 16 лет с эпилепсией указывают на то, что у детей чаще, чем у взрослых с эпилепсией, отмечалось повышение температуры тела и развитие инфекций верхних дыхательных путей (см.разделы 4.2 «Дозировка и способ применения», 4.8 «Побочное действие» и 5.2 «Фармакокинетика»). В плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель пациенты детского возраста получали прегабалин в дозе 2,5 мг/кг/сут до максимальной дозы 150 мг/сут, прегабалин 10 мг/кг/сут до максимальной дозы 600 мг/сут или плацебо. Снижение частоты случаев парциальных судорожных приступов как минимум на 50 % по сравнению с исходным уровнем наблюдалось у 40,6 % пациентов, получавших лечение прегабалином в дозе 10 мг/кг/сут (р=0,0068 по сравнению с плацебо), у 29,1 % пациентов, получавших лечение прегабалином в дозе 2,5 мг/кг/сут (р=0,2600 по сравнению с плацебо) и у 22,6 % пациентов, получавших плацебо.

Монотерапия (пациенты с впервые диагностированным заболеванием)

Прегабалин изучали в 1 контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 56 недель с применением лекарственного средства 2 раза в сутки. Прегабалин не достиг не меньшей эффективности по сравнению с ламотриджином на основании конечной точки, за которую было принято 6-месячное отсутствие судорожных приступов. Прегабалин и ламотриджин обладали сходной безопасностью и переносимостью. При генерализованном тревожном расстройстве изучали в рамках 6 контролируемых исследований продолжительностью 4 — 6 недель, в исследовании у пациентов пожилого возраста продолжительностью 8 недель и в долгосрочном исследовании по профилактике рецидивов с двойной слепой фазой профилактики рецидива продолжительностью 6 месяцев. Уменьшение выраженности симптомов ГТР по шкале тревожности Гамильтона (НАМ-А) наблюдалось уже на 1-ой неделе. В контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 4-8 недель у 52 % пациентов, получавших лечение прегабалином, и у 38 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось как минимум 50 % улучшение суммарной оценки по шкале НАМ-А с начала исследования до конечной точки.

В контролируемых исследованиях у большей доли пациентов, получавших прегабалин, было зарегистрировано нечеткое зрение по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, которое в большинстве случаев разрешалось при продолжении исследованиях лечение применения лекарственного средства. В контролируемых клинических офтальмологическое обследование (включая оценку остроты зрения, исследование полей зрения и фундоскопию при расширенном зрачке) было проведено более чем у 600 пациентов. Среди этих пациентов снижение остроты зрения наблюдалось у 6,5% пациентов, получавших прегабалин, и у 4,8 % пациентов, получавших плацебо. Изменение полей зрения было выявлено у 12,4 % пациентов, получавших прегабалин, и у 11,7 % пациентов, получавших плацебо. Изменения со стороны глазного дна были выявлены у 1,7 % пациентов, получавших прегабалин и у 2,1 % пациентов, получавших плацебо.

5.2. Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели прегабалина в равновесном состоянии были схожими у здоровых добровольцев, у пациентов с эпилепсией, принимающих противоэпилептические лекарственные средства, и у пациентов с хронической болью.

5.2.1. Абсорбция

Прегабалин быстро всасывается после приема внутрь натощак. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1 час как при однократном, так и многократном приеме лекарственного средства. Биодоступность прегабалина при приеме внутрь составляет >90 % и не зависит от дозы лекарственного средства. При повторном применении равновесное состояние достигается через 24-48 часов. Скорость абсорбции прегабалина снижается при его приеме с пищей, в результате чего Сmax снижается приблизительно на 25-30 %, a tmax увеличивается приблизительно до 2,5 часов. Однако прием прегабалина с пищей не оказывает клинически значимого влияния на степень его абсорбции.

5.2.2. Распределение

В доклинических исследованиях было установлено, что прегабалин проникает через гематоэнцефалический барьер у мышей, крыс и обезьян. Также было показано, что прегабалин проникает через плаценту и выделяется с молоком в период лактации у крыс. У человека кажущийся объем распределения прегабалина после перорального приема составляет около 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы крови.

5.2.3. Биотрансформация

Прегабалин практически не подвергается метаболизму у человека. После приема дозы радиоактивно меченного прегабалина приблизительно 98% радиоактивности выводится с мочой в неизменном виде. На долю N-метилированного производного прегабалина, который является основным метаболитом прегабалина, обнаруживаемым в моче, приходилось 0,9% от принятой дозы. В доклинических исследованиях не было отмечено признаков рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер.

5.2.4. Элиминация

Прегабалин выводится из системного кровотока в основном за счет экскреции почками в неизменном виде. Средний период полувыведения прегабалина составляет 6,3 часа. Клиренс прегабалина из плазмы и почечный клиренс прямо пропорциональны клиренсу креатинина (см. подраздел «Нарушение функции почек» раздела 5.2 «Фармакокинетика»).

Пациентам со сниженной функцией почек или пациентам, находящимся на гемодиализе, необходима коррекция дозы лекарственного средства (см. раздел 4.2 «Дозировка и способ применения», таблица 1).

5.2.5. Линейность (нелинейность)

Фармакокинетика прегабалина в рекомендуемом диапазоне суточных доз имеет линейный характер. Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики прегабалина низкая (<20 %). Фармакокинетику лекарственного средства при многократном приеме можно предсказать исходя из данных фармакокинетики при однократном приеме. Поэтому необходимость в рутинном мониторинге концентрации прегабалина в плазме крови отсутствует.

Пол

Клинические исследования показывают, что пол не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Нарушение функции почек

Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме того, прегабалин эффективно удаляется из плазмы с помощью гемодиализа (после 4 часов гемодиализа концентрация прегабалина в плазме снижается приблизительно на 50 %). Поскольку выведение почками является основным путем элиминации лекарственного средства, пациентам с нарушением функции почек необходимо снижение дозы прегабалина, а пациентам после гемодиализа дополнительные дозы (см. раздел «Дозировка и способ применения», таблица 1).

Нарушение функции печени

Специальные фармакокинетические исследования функции печени не проводились. Поскольку прегабалин не подвергается значительному метаболизму и выделяется преимущественно в неизмененном виде с мочой, то маловероятно, что нарушение функции печени будет оказывать влияние на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Дети

Оценку фармакокинетики прегабалина проводили в исследовании фармакокинетики и переносимости у детей с эпилепсией (в возрастных группах: от 1 до 23 месяцев, от 2 до 6 лет, от 7 до 1 1 лет и от 12 до 16 лет) при приеме лекарственного средства в дозах 2,5; 5; 10 и 15 мг/кг/сут. В целом время достижения максимальной концентрации в плазме крови после приема прегабалина внутрь натощак у детей всех возрастных групп было схожим и варьировало в диапазоне от 0,5 часов до 2 часов после приема лекарственного средства. В каждой возрастной группе отмечалось линейное увеличение C_mах и AUC прегабалина с увеличением дозы лекарственного средства. У детей с массой тела менее 30 кг значение AUC было на 30 % ниже вследствие увеличения клиренса, скорректированного по массе тела, на 43 % по сравнению с пациентами с массой тела >30 кг. Терминальный период полувыведения прегабалина составлял в среднем 3-4 часа у детей младше 6 лет и 4-6 часа у детей в возрасте 7 лет и старше. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что клиренс креатинина был значимой ковариатой для клиренса прегабалина при пероральном приеме лекарственного средства, а масса тела была значимой ковариатой для видимого объема распределения при пероральном приеме лекарственного средства и эти взаимосвязи были схожи у детей и взрослых.

Изучение фармакокинетики прегабалина у детей младше 3 месяцев не проводилось (см. разделы 4.2 «Дозировка и способ применения», 4.8 «Побочное действие» и 5.1 «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Клиренс прегабалина имеет тенденцию к снижению в более пожилом возрасте. Это снижение клиренса при пероральном приеме прегабалина согласуется со снижением клиренса креатинина, связанного с увеличением возраста. Пациентам с возрастными нарушениями функции почек может понадобиться снижение дозы прегабалина (см. раздел 4.2 «Дозировка и способ применения», таблица1).

5.2.11 Женщины, кормящие грудью

Оценку фармакокинетики прегабалина выполняли у 10 женщин, кормящих грудью, у которых прошло не менее 12 недель после родов. Лекарственное средство назначали в дозе 150 мг каждые 12 ч (суточная доза 300 мг). Кормление грудью не оказывало влияния на фармакокинетику прегабалина. Прегабалин проникал в грудное молоко со средней равновесной концентрацией равной около 76% от концентрации в плазме крови. Рассчитанная доза для новорожденного, получаемая из грудного молока женщины (считая, что среднее потребление молока составляет 150 мл/кг/сут), принимавшей 300 мг/сут или максимальную дозу 600 мг/сут составляет 0,31 или 0,62 мг/кг/сут, соответственно. Таким образом, рассчитанные дозы составляют около 7% от суммарной суточной дозы для матери при расчете в мг/кг.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1 Перечень вспомогательных веществ

Каждая капсула содержит: крахмал кукурузный (прежелатинизированный), тальк, лактоза моногидрат.

Состав твердой желатиновой капсулы с корпусом белого цвета и крышечкой красного цвета (для дозировки 75 мг): азорубин (Е122), хинолиновый желтый (Е104), титана диоксид (Е171), понсо 4R (Е124), желатин.

Состав твердой желатиновой капсулы белого цвета (для дозировки 150 мг): титана диоксид (Е171), желатин.

Состав твердой желатиновой капсулы белого с легким желтоватым оттенком цвета (для дозировки 300 мг): титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), желатин.

6.2 Несовместимость

Не применимо.

6.3 Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности.

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре не выше 25 °С.

6.5 Характер и содержание первичной упаковки

По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По три контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении

Никаких специальных требований нет.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

СООО «Лекфарм», Республика Беларусь, 223141, г. Логойск, ул. Минская, д. 2а, к. 301.

Тел./факс: (01774)-53801, office@lekpharm.by