ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

(информация для специалистов)

 

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Осельтамивир-ЛФ, 75 мг капсулы.

Международное непатентованное наименование

Осельтамивир (Oseltamivir)

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: осельтамивир 75,0 мг (в виде осельтамивира фосфата – 98,5 мг)

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Капсулы.

Твердые желатиновые капсулы белого цвета длиной около 19 мм, цилиндрической формы с полусферическими концами.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1 Показания к применению

Лечение гриппа

Лекарственный препарат Осельтамивир-ЛФ показан взрослым и детям старше 13 лет (при массе тела более 40 кг) с наличием симптомов, типичных для гриппа, в период циркуляции вируса гриппа в популяции. Эффективность лекарственного препарата была доказана, когда лечение начиналось в течение 48 часов с момента проявления первых симптомов гриппа.

Профилактика гриппа

• Постконтактная профилактика у взрослых и детей старше 13 лет (при массе тела более 40 кг) после контакта с клинически диагностированным гриппом в период циркуляции вируса в популяции.
• Правильное использование лекарственного препарата Осельтамивир-ЛФ для профилактики гриппа должно быть определено в каждом конкретном случае в зависимости от обстоятельств и потребности защиты населения. В некоторых случаях (например, в случае несоответствия между циркулирующим штаммом вируса и вакциной, в том числе в период пандемии) может рассматриваться возможность сезонной профилактики у пациентов в возрасте от одного года и старше.

Лекарственный препарат Осельтамивир-ЛФ не заменяет вакцинацию против гриппа.

Использование противовирусных препаратов для лечения и профилактики гриппа должно определяться на основе официальных рекомендаций. Решения, касающиеся применения осельтамивира для лечения и профилактики, должны приниматься, учитывая во внимание то, что известно о характеристиках циркулирующих вирусов гриппа, имеющейся информации о моделях лекарственной чувствительности для каждого сезона и влиянии заболевания на различные географические регионы и популяции.

4.2 Режим дозирования и способ применения

Взрослые и подростки старше 13 лет

Лечение: рекомендуемая пероральная доза осельтамивира составляет 75 мг два раза в сутки в течение 5 дней для подростков (от 13 до 17 лет) и взрослых.

Вес тела	Рекомендуемая доза на 5 дней	Рекомендуемая доза в течение 10 дней Иммунокомпрометированные пациенты
>40 кг	75 мг два раза в день	75 мг два раза в день

Лечение необходимо начать как можно скорее в течение 48 часов после появления симптомов гриппа.

Постконтактная профилактика: рекомендуемая доза для профилактики гриппа после тесного контакта с больным гриппом составляет 75 мг осельтамивира один раз в сутки в течение 10 дней для подростков (13-17 лет) и взрослых. Лечение необходимо начать в течение 48 часов от момента контакта с больным.

Вес тела	Рекомендуемая доза на 10 дней	Рекомендуемая доза в течение 10 дней Иммунокомпрометированные пациенты
>40 кг	75 мг один раз в день	75 мг два раза в день

Профилактика во время эпидемии гриппа в сообществе

Для профилактики гриппа во время вспышки эпидемии рекомендовано применение 75 мг осельтамивира один раз в день в течение 6 недель или до 12 недель у иммунокомпрометированных пациентов.

Особые группы:

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется. Исследования пациентов детского возраста с печеночной недостаточностью не проводились.

Пациенты с почечной недостаточностью

Лечение гриппа

Пациентам с клиренсом креатинина более 60 мл/мин коррекция дозы не требуется. При клиренсе креатинина менее 60 мл/мин данная лекарственная форма лекарственного препарата не рекомендуется к применению. При клиренсе креатинина менее 10 мл/мин применение осельтамивира не рекомендуется.

Профилактика гриппа

Пациентам с клиренсом креатинина более 60 мл/мин рекомендуемая доза осельтамивира для приема внутрь составляет 75 мг один раз в день. При клиренсе креатинина менее 60 мл/мин данная лекарственная форма лекарственного препарата не рекомендуется к применению. При клиренсе креатинина менее 10 мл/мин применение осельтамивира не рекомендуется.

Пожилые пациенты

Для пациентов пожилого возраста не требуется коррекция дозы, кроме случаев наличия средней или тяжелой степени почечной недостаточности.

Пациенты с иммунодефицитом

Лечение: рекомендуемая доза осельтамивира для приема внутрь составляет 75 мг два раза в день в течение 10 дней для взрослых. Лечение необходимо начать в течение 48 часов после появления симптомов гриппа.

Сезонная профилактика: для пациентов с иммунодефицитом рассматривается возможность продления сезонной профилактики до 12 недель.

Способ применения

Для приема внутрь.

4.3 Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу и другим компонентам препарата.

4.4 Особые указания и меры предосторожности при применении

Осельтамивир эффективен только при заболеваниях, вызываемых вирусами гриппа. Нет никаких данных об эффективности осельтамивира в отношении заболеваний, вызванных другими агентами, кроме вирусов гриппа.

Осельтамивир не является заменителем вакцины против гриппа. Применение осельтамивира не должно влиять на определение лиц для ежегодной вакцинации против гриппа. Защита от гриппа продолжается только во время приема осельтамивира. Осельтамивир необходимо применять для лечения и профилактики гриппа только при точных эпидемиологических данных, которые подтверждают факт циркуляции гриппа в популяции. Чувствительность циркулирующих штаммов гриппа к осельтамивиру очень вариабельна. Из этого следует, что медицинские работники, которые назначают рецептурные препараты, должны учитывать самую актуальную информацию о характере чувствительности циркулирующих в данный момент вирусов к осельтамивиру при принятии решения о назначении осельтамивира.

Сопутствующие тяжелые состояния

Нет информации о безопасности и эффективности осельтамивира у пациентов с любыми в достаточной степени тяжелыми или нестабильными медицинскими состояниями, при которых риск госпитализации неизбежен.

Пациенты с иммунодефицитом

Нет точной информации о безопасности и эффективности осельтамивира при лечении и профилактике гриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом. Однако продолжительность лечения гриппа у взрослых пациентов с иммунодефицитом должна составлять 10 дней, так как в этой группе пациентов нет данных исследований относительно более короткого курса осельтамивира.

Сердечные/респираторные заболевания

Эффективность осельтамивира для лечения пациентов, страдающих хроническим заболеванием сердца и/или дыхательных путей, не была установлена. У таких пациентов не отмечалось различий в частоте возникновения осложнений между группами, которые получали лекарственный препарат или плацебо.

Тяжелая почечная недостаточность

Рекомендуется проводить коррекцию дозы при лечении и профилактике у взрослых и подростков (13-17 лет) с тяжелой почечной недостаточностью.

Нейропсихиатрические события

Нейропсихиатрические события во время приема осельтамивира отмечались у пациентов, больных гриппом, особенно у детей и подростков. Но такие же события наблюдались также у пациентов, которые болели гриппом и не принимали осельтамивир. Следует проводить мониторинг за пациентами на предмет поведенческих изменений и тщательно оценивать соотношение польза/риск продолжения лечения для каждого пациента.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически не содержит натрия.

4.5 Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Фармакокинетические свойства осельтамивира, такие как низкая связываемость с белками плазмы и метаболизм, который не зависит от CYP450 и системы, предполагают, что клинически значимые взаимодействия посредством этих механизмов маловероятны.

Пробенецид

У пациентов с нормальной почечной функцией при совместном применении осельтамивира и пробенецида не требуется проведение коррекции дозы. Совместное применение пробенецида, сильного ингибитора почечной тубулярной анионной секреции, приводит к почти двукратному повышению концентрации активного метаболита осельтамивира.

Амоксициллин

У осельтамивира и амоксициллина нет фармакокинетического взаимодействия. Амоксициллин элиминируется тем же путем, вследствие этого предполагается слабая конкуренция осельтамивира за этот путь введения.

Почечная элиминация

Клинически существенные лекарственные взаимодействия, вовлекающие конкуренцию за почечную тубулярную секрецию, маловероятны по причине известного профиля безопасности большинства этих веществ, особенностей элиминации активного метаболита (гломерулярная фильтрация и тубулярная анионная секреция) и из-за их механизмов экскреции. Необходимо соблюдать осторожность при назначении осельтамивира пациентам, которые принимают лекарства с узким терапевтическим интервалом, которые элиминируются тем же путем (например, хлорпропамид, метотрексат, фенилбутазон).

Дополнительная информация

При совместном применении осельтамивира и парацетамола, ацетилсалициловой кислоты, циметидина или антацидов (гидроксида магния и алюминия, а также карбоната кальция), римантадина или варфарина (у пациентов, стабильных на варфарине, не больных гриппом) не было замечено фармакокинетических взаимодействий между осельтамивиром или его основными метаболитами.

4.6 Фертильность, беременность и лактация

Фертильность

На основании клинических данных нет доказательств влияния осельтамивира на мужскую и женскую фертильность.

Беременность

Грипп ассоциируется с неблагоприятными исходами для беременности и плода, с риском тяжелых врожденных мальформаций, в том числе врожденных пороков сердца. Большой объем данных о воздействии осельтамивира на беременных женщин из пострегистрационных отчетов и обсервационных исследований (более 1000 исходов с воздействием во время первого триместра) не указывает ни на мальформативную, ни на фето-/неонатальную токсичность осельтамивира.

Однако в одном обсервационном исследовании, где риск общей мальформации не был повышен, результаты по тяжелым врожденным порокам сердца, диагностированным в течение 12 месяцев после рождения, не были однозначными. В этом исследовании заболеваемость тяжелыми врожденными пороками сердца после воздействия осельтамивира во время первого триместра составила 1.76 % (7 младенцев из 397 беременностей) по сравнению с 1.01 % в беременностях без воздействия из общей популяции (отношение шансов 1.75, 95 % доверительный интервал от 0.51 до 5.98). Клиническая значимость этого результата не ясна, так как исследование имеет ограниченную мощность. Помимо этого, исследование было недостаточно масштабным для надежной оценки отдельных типов тяжелых мальформаций; более того, женщины, подвергшиеся воздействию осельтамивира, и женщины, не подвергшиеся воздействию, не являются сравнимыми в полной мере, в частности, в отношении того, был у них грипп или нет.

Исследования на животных не указывают на репродуктивную токсичность.

Во время беременности можно рассматривать возможность использования осельтамивира, если это необходимо, с учетом имеющихся данных по безопасности и пользе и патогенности циркулирующего штамма вируса гриппа.

Кормление грудью

У крыс в период лактации осельтамивир и его активный метаболит выделялся с грудным молоком. Ограниченные данные о грудных детях, матери которых принимали осельтамивир, и о выделении осельтамивира с грудным молоком продемонстрировали, что осельтамивир и его активный метаболит были найдены в грудном молоке в очень малых количествах, которые ниже терапевтической дозы для младенца. Принимая во внимание эту информацию, патогенность штамма циркулирующего вируса гриппа и состояние матери, назначение осельтамивира может быть рассмотрено, если это принесет потенциальную пользу для кормящей матери.

4.7 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Осельтамивир не влияет на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

4.8 Нежелательные реакции

Краткий профиль безопасности

Общий профиль безопасности осельтамивира основывается на данных клинических исследований 6049 взрослых/подростков и 1473 пациентов детского возраста, получавших осельтамивир или плацебо для лечения гриппа, а также 3990 взрослых/подростков и 253 детей, получавших осельтамивир или плацебо (или без лечения) для профилактики гриппа. Дополнительно 245 иммунокомпрометированных пациентов (включая 7 подростков и 39 детей) получали осельтамивир для лечения гриппа и 475 иммунокомпрометированных пациентов (в том числе 18 детей, из них 10 получали осельтамивир и 8 - плацебо) получали осельтамивир или плацебо для профилактики гриппа.

У взрослых/подростков в исследованиях лечения гриппа чаще описывались такие побочные действия, как тошнота и рвота, в исследованиях профилактики – тошнота. Сообщения о большинстве этих побочных действий были однократными в первый или второй день лечения, и они самопроизвольно проходили в течение 1-2 дней. У детей, как побочный эффект, чаще всего описывалась рвота. В своем большинстве эти побочные эффекты не приводили к прекращению лечения.

С момента начала продаж редко сообщалось о следующих серьезных нежелательных реакциях осельтамивира: анафилактический шок и анафилактоидные реакции, заболевания печени (фульминатный гепатит, нарушения функций печени и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, нейропсихиатрические расстройства и желудочно-кишечное кровотечение.

Перечень нежелательных реакций

Перечисленные в нижеприведенной таблице нежелательные реакции относятся к следующим категориям: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1000 и <1/100), редкие (≥1/10000 и <1/1000), очень редкие (<1/10000). Побочные эффекты добавлены в соответствующую категорию таблицы на основании комбинированного анализа клинических исследований.

Лечение и профилактика у взрослых и подростков

В исследованиях лечения и профилактики у взрослых и подростков нежелательные реакции, которые наиболее часто встречались при приеме рекомендованных доз (75 мг два раза в день в течение 5 дней и 75 мг один раз в день до 6 недель при профилактике), были количественно схожими с таковыми в исследованиях лечения, несмотря на большую продолжительность дозирования в исследованиях профилактики.

Таблица 1. Нежелательные реакции в исследованиях осельтамивира для лечения и профилактики гриппа у взрослых и подростков или во время постмаркетингового наблюдения

Класс системы органов	Нежелательные реакции в соответствии с частотой
	Очень частые	Частые	Нечастые	Редкие
Инфекции и инвазии		Бронхит, простой герпес, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы				Тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы			Реакции гиперчувствительности	Анафилактические реакции, анафилактоидные реакции
Психические нарушения				Возбуждение, необычное поведение, тревожность, спутанность сознания, мания, бред, галлюцинации, кошмары, членовредительство
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Бессонница	Помутнение сознания, судороги
Нарушения со стороны органа зрения				Зрительное расстройство
Нарушения со стороны сердца			Нарушения сердечного ритма
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Кашель, боль в горле, ринорея
Желудочно-кишечные нарушения	Тошнота	Рвота, боль в животе (включая боль в верхнем отделе брюшной полости), диспепсия		Желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей			Увеличение активности ферментов печени	Фульминатный гепатит, почечная недостаточность, гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей			Экзема, дерматит, сыпь, крапивница	Ангионевротический отек, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Общие нарушения и реакции в месте введения		Боль, головокружение (включая вестибулярное), усталость, гипертермия, боль в конечностях

Дополнительная информация об отдельных нежелательных реакциях

Психические расстройства и расстройства нервной системы

Грипп может быть связан с различными неврологическими и поведенческими симптомами, такими как галлюцинации, делирий и необычное поведение, которое в некоторых случаях заканчивалось фатальным исходом. Эти расстройства могут проявляться на фоне энцефалита и энцефалопатии, а также могут проявляться без сопутствующего тяжелого заболевания.

У пациентов с гриппом, получавших осельтамивир, в постмаркетинговом периоде сообщалось о судорогах и делирии (в том числе с такими симптомами, как помутнение сознания, спутанность сознания, необычное поведение, мания, галлюцинации, возбуждение, тревога, кошмарные сновидения), которые в очень редких случаях приводили к членовредительству или фатальному исходу. Об этих событиях сообщалось, главным образом, у детей и подростков, и часто внезапно начинались и быстро проходили. Роль осельтамивира в возникновении этих нарушений неизвестна. Такие психоневрологические нарушения проявлялись и у больных гриппом, которые не получали осельтамивир.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, в том числе гепатит и увеличение активности печеночных ферментов, у пациентов с гриппоподобным заболеванием. Они охватывают случаи фульминантного гепатита/печеночной недостаточности с летальным исходом.

Особые группы

Пациенты пожилого возраста и пациенты с хроническими заболеваниями сердца или дыхательных путей

Популяция, включенная в исследования лечения гриппа, состоит из здоровых взрослых/подростков и пациентов «группы риска» (пациенты с высоким риском развития осложнений, связанных с гриппом, например, пожилых пациентов и пациентов с хроническими заболеваниями сердца или дыхательных путей). В целом, профиль безопасности у пациентов «группы риска» был схож с таковым у здоровых взрослых людей/подростков.

Пациенты с иммунодефицитом

Лечение гриппа у иммунокомпрометированных пациентов было оценено в двух исследованиях, в которых использовались стандартные дозы или высокие дозы (двукратные или трехкратные дозы) осельтамивира. Профиль безопасности осельтамивира, наблюдавшийся в рамках данных исследований, соответствовал профилю, наблюдавшемуся в рамках предшествующих клинических испытаний, где осельтамивир использовали для лечения гриппа у пациентов с нормальным иммунитетом во всех возрастных группах (в остальном здоровых пациентов или пациентов «в группе риска» [т.е. имеющих сопутствующие заболевания органов дыхания и/или сердца]). У иммунокомпрометированных детей наиболее часто сообщалось о возникновении рвоты (28 %).

В 12-недельном исследовании профилактики у 475 пациентов с иммунодефицитом профиль безопасности у 238 пациентов, получавших осельтамивир, был схожим с таковым, наблюдавшимся в клинических исследованиях профилактики препаратом осельтамивира.

Дети с бронхиальной астмой в анамнезе

В целом, профиль нежелательных реакций у детей с бронхиальной астмой в анамнезе был качественно схожим с таковым в остальном у здоровых детей.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», http://www.rceth.by).

4.9 Передозировка

Сообщения о передозировке осельтамивира были получены в ходе клинических исследований и в ходе постмаркетингового мониторинга. В большинстве случаев сообщений о передозировке, о нежелательных реакциях не сообщалось.

Побочные явления, о которых сообщалось в связи с передозировкой, были похожими по их природе и частоте с теми, которые наблюдались при применении осельтамивира в терапевтических дозировках и описаны в разделе 4.8 «Нежелательные реакции».

Специфический антидот отсутствует.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусный препарат для системного применения, ингибиторы нейраминидазы.

Код ATX: J05AH02

Осельтамивира фосфат является пролекарством активного метаболита (осельтамивира карбоксилата). Активный метаболит является селективным ингибитором ферментов нейраминидазы вируса, гликопротеиновых ферментов, находящихся на поверхности вириона. Активность вирусного фермента нейраминидазы важна для освобождения образованных вирусных частиц из инфицированных клеток и дальнейшего распространения вируса в организме.

Осельтамивира карбоксилат in vitro ингибирует нейраминидазы вирусов гриппа А и В. Осельтамивира фосфат ингибирует рост вируса гриппа и подавляет его репликацию in vitro.

Пероральный прием осельтамивира ингибирует репликацию и патогенность in vivo вирусов гриппа А и В в испытаниях моделей гриппа на животных при дозах, аналогичных приему человеком 75 мг два раза в день.

Противовирусная активность осельтамивира в отношении гриппа А и В была подтверждена экспериментальными исследованиями с провокационными пробами у здоровых добровольцев.

Значение медианы ингибирующей концентрации (IC50) осельтамивира в отношении фермента нейраминидазы для клинически изолированного гриппа А колебалось от 0.1 нМ до 1.3 нМ, для гриппа В было 2.6 нМ. В опубликованных результатах исследований сообщалось о более высоких значениях IC50 для гриппа В - вплоть до 8.5 нМ.

Клинические исследования

Лечение инфекции, вызванной вирусом гриппа

Данное показание базируется на клинических исследованиях естественных случаев гриппа, в которых преобладающим был грипп А.

Осельтамивир эффективен только при заболеваниях, вызванных вирусом гриппа. Поэтому статистические данные анализа представлены только для инфицированных гриппом пациентов. В объединенном исследовании популяции, включающей положительных и отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов (ITT), первичная эффективность снижалась пропорционально количеству отрицательных в отношении вируса гриппа пациентов. Во всей популяции, получающей лечение, инфекция гриппа подтверждена у 67% (диапазон от 46% до 74%) рекрутированных пациентов. Из всех пожилых пациентов 64% были положительными в отношении вируса гриппа, и из всех пожилых пациентов с хронической сердечной недостаточностью и/или респираторными заболеваниями 62% являлись положительными в отношении вируса гриппа. Во всех клинических исследованиях фазы III пациенты рекрутировались только в период эпидемии гриппа в данной местности.

Взрослые и подростки в возрасте 13 лет и старше

Отбирались те пациенты, которые сообщали о проявившихся симптомах заболевания в пределах 36 часов, у которых была лихорадка >37.8°С, сопровождающаяся хотя бы одним респираторным симптомом (кашель, назальные симптомы, боль в горле) и хотя бы одним системным симптомом (боль в мышцах, озноб/потливость, недомогание, усталость или головная боль). В объединенном анализе всех взрослых и подростков, положительных в отношении вируса гриппа (n=2413), включенных в исследование лечения, назначение осельтамивира 75 мг два раза в день в течение 5 дней снизило среднюю продолжительность гриппа на один день по сравнению с группой плацебо, с 5.2 дня (95% доверительный интервал 4.9-5.5 дня) до 4.2 дня (95% доверительный интервал 4.0-4.4 дня; р<0.0001).

Доля пациентов, у которых возникли осложнения со стороны нижних дыхательных путей, требующие лечения антибиотиками (в основном бронхит), уменьшилась с 12.7% (135/1063) в группе плацебо до 8.6% (116/1350) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (р=0.0012).

Лечение гриппа в популяциях высокого риска

Средняя продолжительность гриппа существенно не уменьшилась у пожилых субъектов (>65 лет) и у пациентов с хроническим заболеванием сердца и/или дыхательных путей, получавших осельтамивир 75 мг два раза в день в течение 5 дней. В группе лечения осельтамивиром уменьшилась продолжительность периода температуры на один день. У пожилых пациентов, положительных в отношении вируса гриппа, под действием осельтамивира существенно уменьшилась частота возникновения осложнений со стороны нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (в основном бронхита), с 19% (52/268) в группе плацебо до 12% (29/250) у пациентов, получавших лечение осельтамивиром (р=0.0156).

У положительных в отношении вируса гриппа пациентов, страдающих хроническими заболеваниями сердца и/или дыхательных путей, комбинированная частота возникновения инфекций нижних дыхательных путей, требующих лечения антибиотиками (главным образом бронхит), в группе плацебо составляла 17% (22/133) и в группе, получавшей осельтамивир - 14% (16/118) (р=0.5976).

Лечение гриппа при беременности

Контролируемые клинические исследования по использованию осельтамивира в период беременности не проводились, однако имеется доказательство пользы данного режима дозирования у данной популяции пациентов, основанное на данных постмаркетинговых и ретроспективных наблюдательных исследований, в виде более низкой заболеваемости/смертности. Результаты фармакокинетического анализа указывают на более низкую концентрацию активного метаболита, однако регулирование дозы при беременности с целью лечения или профилактики гриппа не рекомендуется (см. разделы 5.2 «Фармакокинетика» «Особые популяции»).

Лечение гриппа у детей

В исследовании здоровых в других отношениях детей (65% положительных в отношении гриппозной инфекции) в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5.3 года), у которых была лихорадка (>37.8°С) вместе с кашлем или насморком, 67% инфицированных гриппом пациентов были заражены гриппом А и 33% - гриппом В. Лечение осельтамивиром, начатое в течение 48 часов после возникновения симптомов заболевания, существенно уменьшало время, требующееся на лечение болезни (что определялось как одновременное восстановление нормального состояния здоровья, активности, уменьшение температуры, кашля и насморка) на 1.5 дня (95% доверительный интервал 0.6-2.2 дня; p<0.000l) по сравнению с плацебо. Прием осельтамивира уменьшал частоту возникновения острого воспаления среднего уха с 26.5% (53/200) в группе плацебо до 16% (29/183) в группе принимавших осельтамивир (р=0.013).

В другое исследование были включены 334 больных астмой ребенка в возрасте 6-12 лет, из которых 53.6% были позитивны в отношении вируса гриппа. В группе, получавшей лечение осельтамивиром, средняя продолжительность заболевания существенно не уменьшилась. На 6 день (последний день лечения) в данной популяции объем форсированного выдоха за 1 секунду увеличивался на 10.8% в группе принимавших осельтамивир, в сравнении с 4.7% в группе плацебо (р=0.0148).

Европейское агентство лекарственных средств (ЕМА) отсрочило необходимость подавать результаты исследований осельтамивира в одной или более подгруппах педиатрической популяции больных гриппом. См. раздел 4.2 для получения информации по использованию в педиатрической популяции.

Показание к применению у детей до 1 года основано на экстраполяции данных по эффективности у детей старшего возраста; рекомендованный режим дозирования базируется на данных фармакокинетического моделирования (см. раздел 5.2).

Лечение инфекции гриппа В

В целом, 15% положительной в отношении вируса гриппа популяции были инфицированы вирусом гриппа В; по данным различных исследований эта пропорция варьировала от 1 до 33%. Средняя продолжительность заболевания у пациентов с гриппом В существенно не отличалась между группами лечения в различных исследованиях. Для проведения анализа данные обо всех 504 пациентах, зараженных гриппом В, включенных во все исследования, были объединены. Осельтамивир сокращал время, требуемое для исчезновения всех симптомов, на 0.7 дня (95% доверительный интервал 0.1-1.6 дня; р=0.022) и продолжительность лихорадки (>37.8°С), кашля и насморка на один день (95% доверительный интервал 0.4-1.7 дня; р<0.001), по сравнению с плацебо.

Лечение гриппа у иммунокомпрометированных пациентов

Рандомизированное двойное слепое исследование по оценке безопасности и характеристике эффектов осельтамивира на развитие резистентного вируса гриппа (первичный анализ) у инфицированных гриппом иммунокомпрометированных пациентов включало в себя 151 взрослого пациента, 7 подростков и 9 детей для оценки эффективности осельтамивира (вторичный анализ, не усилен). Исследование включало пациентов с трансплантированным солидным органом [SOT], пациентов с пересаженными гемопоэтическими стволовыми клетками [HSCT], ВИЧ-положительных пациентов с числом клеток CD4+ <500 клеток/ммЗ, пациентов, получающих системную иммуносупрессивную терапию, а также пациентов с гематологической злокачественной опухолью. Эти пациенты были рандомизированы для лечения в течение 96 часов с момента появления симптомов на протяжении 10 дней. Терапия проводилась в следующем режиме: стандартная доза (75 мг или скорректированная на массу тела у детей) дважды в день (73 пациента, 4 подростка и 4 ребенка) или двойная доза (150 мг или скорректированная на массу тела у детей) дважды в день (78 пациентов, 3 подростка и 5 детей) осельтамивира.

Медиана времени до разрешения симптомов (TTRS) у взрослых и подростков была схожа между группой приема стандартной дозы (103.4 часа [95 % CI 75.4-122.7]) и группой приема двойной дозы (107.2 часа [95 % CI 63.9—140.0]). TTRS у детей варьировала и интерпретация весьма ограничена в связи с небольшим размером выборки. Количество пациентов с вторичными инфекциями из группы приема стандартной дозы и двойной дозы было сопоставимо (8.2 % против 5.1 %). В группе подростков и детей только один пациент (подросток) в группе стандартной дозы перенес вторичную инфекцию (бактериальный синусит).

Было проведено исследование фармакокинетики и фармакодинамики у детей с тяжелой иммунной недостаточностью (<12 лет, n=30), получавших стандартную (75 мг или скорректированную на массу тела два раза в сутки) либо тройную (225 мг или скорректированную на массу тела два раза в сутки) дозу осельтамивира в течение адаптивного периода введения продолжительностью от 5 до 20 дней в зависимости от продолжительности периода вирусовыделения (средняя продолжительность лечения: 9 дней). Вторичные бактериальные инфекции в группе стандартной дозы зарегистрированы не были, тогда как в группе тройной дозы сообщалось о вторичных бактериальных инфекциях у двух пациентов (бронхит и синусит).

Профилактика гриппа

Эффективность осельтамивира для профилактики гриппа в естественных условиях была продемонстрирована в исследовании профилактики после контакта в семьях и двух сезонных исследованиях профилактики. Во всех этих исследованиях первым показателем эффективности была частота возникновения лабораторно диагностируемого гриппа. Вирулентность вируса гриппа не прогнозируема и варьирует в пределах региона и от сезона к сезону, поэтому варьирует и количество людей, требующих лечения для предупреждения гриппа (number needed to treat - NNT).

Профилактика после контакта

В одном исследовании у лиц, находившихся в контакте с больными гриппом (12.6% были вакцинированы против гриппа), начинали применение осельтамивира 75 мг один раз в день в пределах двух суток после развития симптомов у больного и продолжали в течение 7 дней. Диагноз гриппа у больных был подтвержден в 163 случаях из 377. Осельтамивир существенно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа у лиц, контактировавших со случаями подтвержденного гриппа, с 24/200 (12%) в группе плацебо до 2/205 (1%) в группе осельтамивира (92% уменьшение [95% доверительный интервал (ДИ) 6-16, р<0.0001]). У лиц, контактировавших со случаями подтвержденного гриппа, количество случаев, требующих лечения (NNT- number needed to treat), составляло 10 (95% CI 9-12) и 16 у всех участников исследования (ITT) (95% CI 15-19) вне зависимости от статуса инфицированности вирусом гриппа источника инфекции.

Эффективность осельтамивира для предупреждения гриппа в естественных условиях продемонстрирована в исследовании профилактики после контакта в семьях, где были взрослые, подростки и дети в возрасте от 1 до12 лет, как в качестве источников заражения, так и в качестве контактных лиц. Первичным показателем эффективности этого исследования была частота возникновения в семьях лабораторно и клинически диагностированного гриппа. Профилактика осельтамивиром продолжалась 10 дней. Во всей популяции частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа в семьях уменьшилась с 20% (27/136) в группе не получавших профилактики до 7% (10/135) в группе получивших профилактику (62.7% уменьшение [95% ДИ 26.0-81.2; р=0.0042]). В семьях с источниками заражения гриппом частота возникновения гриппа уменьшилась с 26% (23/89) в группе не получавших профилактики до 11% (9/84) в группе получавших профилактику (58.5% уменьшение [95% ДИ 15.6-79.6; р=0.0114]).

В соответствии с анализом подгруппы 1-12-летних детей, у которых заметно уменьшалась частота возникновения лабораторно и клинически диагностированных случаев гриппа с 19% (21/111) в группе не получавших профилактику до 7% (7/104) в группе получавших профилактику (64.4% уменьшение [95% ДИ 15.8-85.0; р=0.0188]). Среди детей, которые еще не были заражены в начале исследования, частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа уменьшилась с 21% (15/70) в группе не получавших профилактику, до 4% (2/47) в группе получавших профилактику (80.1% уменьшение (95% ДИ 22.0-94.9; р=0.0206)). В популяции детей NNT составляло 9 (95% CI 7-24) для всей популяции исследования в целом (ITT) и 8 (95% ДИ 6, верхняя граница не определяема) в популяции детей - контактов подтвержденных источников заражения вирусом гриппа.

Постконтактная профилактика гриппа у младениев в возрасте до 1 года во время пандемии

Профилактику гриппа во время пандемии не изучали в рамках контролируемых клинических исследований у детей в возрасте от 0 до 12 месяцев. Подробные сведения о моделировании экспозиции см. в разделе 5.2.

Профилактика во время эпидемии гриппа среди населения

В объединенном анализе двух исследований, в которых принимали участие невакцинированные и здоровые в других отношениях взрослые, было показано, что прием осельтамивира 75 мг один раз в день в течение шести недель значительно уменьшал частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 25/519 (4.8%) в плацебо группе до 6/520 (1.2%) в группе осельтамивира (76% уменьшение (95% ДИ 1.6-5.7); р=0.0006) во время вспышки гриппа в популяции. NNT в этом исследовании составляло 28 (95% ДИ 24-50).

В исследовании, проведенном среди пожилых лиц, проживающих в домах престарелых, где 80% участников были вакцинированы в соответствующем сезоне, применение 75 мг осельтамивира один раз в день в течение шести недель существенно уменьшало частоту возникновения клинически выраженного гриппа с 12/272 (4.4%) в группе плацебо до 1/276 (0.4%) в группе осельтамивира (92% уменьшение 95% [ДИ 1.5-6.6]; р=0.0015). NNT в этом исследовании составляло 25 (95% CI 23-62).

Профилактика гриппа у иммунокомпрометированных патентов

Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование сезонной профилактики гриппа проводилось у 475 пациентов с иммунодефицитом (388 пациентов с трансплантацией паренхиматозных органов [195 - плацебо,193 - осельтамивир], 87 пациентов с трансплантацией кроветворных стволовых клеток [43 - плацебо, 44 - осельтамивир], пациенты с другими иммунодепрессивными состояниями не исследовались), в том числе 18 детей в возрасте 1-12 лет. Основным критерием оценки в данном исследовании была частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа, определяющаяся вирусной культурой, и/или 4-кратное увеличение титра HAI антител. Частота возникновения лабораторно и клинически диагностированного гриппа составила 2.9% (7/238) в группе плацебо и 2.1% (5/237) в группе осельтамивира (95% ДИ 2.3%-4.1%; р=0.772).

Специфических исследований, направленных на оценку снижения риска возможных осложнений, не проводилось.

Резистентность к осельтамивиру

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или выраженной устойчивостью к осельтамивиру был рассмотрен в ходе клинических исследований, спонсированных компанией Рош. Развитие резистентности к осельтамивиру в ходе лечения чаще отмечалось у детей, чем у взрослых, при этом частота возникновения резистентности варьировала от менее 1% у взрослых до 18% у младенцев до 1 года. Дети-носители вируса, устойчивого к осельтамивиру, в целом выделяли вирус более длительное время, чем носители вируса, чувствительного к данному препарату. Однако развивавшаяся в ходе лечения устойчивость к осельтамивиру не влияла на эффективность лечения и не вызывала длительного сохранения симптомов гриппа.

В целом, большая частота развития резистентности к осельтамивиру наблюдалась у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом, получавших стандартную дозу или двойную дозу осельтамивира в течение 10 дней [14.5 % (10/69) в группе приема стандартной дозы и 2.7% (2/74) в группе приема двойной дозы], по сравнению с данными в остальном здоровых взрослых пациентов, принимавших осельтамивир. Большинство пациентов с развившейся резистентностью были реципиентами трансплантатов (8/10 пациентов в группе приема стандартной дозы и 2/2 пациента в группе приема двойной дозы). Большинство пациентов с резистентным к осельтамивиру вирусом были инфицированы гриппом типа А и имели длительное распространение вируса.

Частота развития резистентности к осельтамивиру, наблюдавшаяся у иммунокомпрометированных детей (в возрасте <12 лет), получавших осельтамивир в рамках двух исследований и прошедших оценку на предмет резистентности, составила 20,7 % (6/29). Из шести иммунокомпрометированных детей, у которых была выявлена резистентность к осельтамивиру, возникшая после начала лечения, три пациента получали стандартную дозу и три пациента - высокую дозу (двойную или тройную дозу) лекарственного препарата. Большинство из них страдали от острого лимфолейкоза и были в возрасте ≤5 лет.

Частота развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях

Популяция пациентов	Пациенты с мутациями чувствительности (%)
	Определение фенотипа*	Определение гено - и фенотипа*
Взрослые и подростки	0.88% (21/2388)	1.13% (27/2396)
Дети (1-12 лет)	4.11% (71/1726)	4,52% (78/1727)
Младенцы (<1 года)	18.31% (13/71)	18.31% (13/71)

*Полное определение генотипа не проводилось во всех исследованиях.

Профилактика гриппа

На данный момент отсутствуют доказательства возникновения лекарственной устойчивости, связанной с использованием препарата в клинических исследованиях постконтактной (7 дней), постконтактной в группах домочадцев (10 дней) и сезонной (42 дня) профилактики гриппа у иммунокомпетентных пациентов. В течение 12-недельного исследования профилактики у иммунокомпрометированных пациентов резистентность не наблюдалась.

Клинические данные и данные наблюдений

Естественные мутации, связанные со сниженной чувствительностью к осельтамивиру in vitro, были обнаружены для вирусов гриппа А и В, выделенных у больных, не получавших осельтамивир. Резистентные штаммы, отобранные во время лечения осельтамивиром, были выделены как у иммунокомпетентных пациентов, так и у пациентов с иммунодефицитом.

Пациенты с иммунодефицитом и дети раннего возраста имеют более высокий риск развития устойчивых к осельтамивиру вирусов во время лечения.

Устойчивые к осельтамивиру вирусы, выделенные у пациентов, получавших осельтамивир, и устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа имели мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации устойчивости имели тенденцию быть специфичными к подтипам вируса. С 2007 года встречающаяся в природе устойчивость, связанная с мутацией H275Y сезонных штаммов H1N1, стала спорадически выявляться. Восприимчивость к осельтамивиру и распространение таких вирусов меняются в зависимости от сезона и местности. В 2008 году H275Y была найдена у >99% циркулирующих штаммов гриппа H1N1 в Европе. В 2009 году грипп H1N1 («свиной грипп») был почти равномерно чувствителен к осельтамивиру, были отмечены только спорадические сообщения об устойчивости, как при лечебном, так и при профилактическом режиме.

5.2. Фармакокинетические свойства

5.2.1. Абсорбция

После приема внутрь осельтамивира фосфат легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и под действием эстераз печени в высокой степени превращается в активный метаболит (осельтамивира карбоксилат). Не менее 75% принятой перорально дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита. Концентрация пролекарства составляет менее 5% относительно активного метаболита. Концентрация пролекарства и активного метаболита в плазме пропорциональна дозе и не зависит от приема пищи.

5.2.2. Распределение

Объем распределения активного метаболита (осельтамивира карбоксилата) у человека приблизительно 23 л – объем, эквивалентный объему внеклеточной жидкости организма. Активность нейраминидазы имеет внеклеточную природу, поэтому осельтамивира карбоксилат распределяется по всем участкам распространения вируса гриппа.

Связывание активного метаболита с белками плазмы незначительное (около 3%).

5.2.3. Биотрансформация

Осельтамивир почти полностью превращается в осельтамивира карбоксилат эстеразами печени. Исследования in vitro показывают, что осельтамивир и активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоэнзимов цитохрома Р450. В результате исследований in vivo не выявилась вторая фаза конъюгирования каких-либо компонентов.

5.2.4. Элиминация

После всасывания осельтамивир выводится в основном (>90%) путем превращения в осельтамивира карбоксилат. В дальнейшем он не метаболизируется и выводится с мочой. Период полувыведения активного метаболита составляет от 6 до 10 часов после достижения максимальной концентрации.

Активный метаболит полностью выделяется почками. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что указывает на то, что кроме гломерулярной фильтрации происходит тубулярная секреция. Менее 20 % от пероральной принятой дозы, помеченной радиологически, выделяется с калом.

5.2.4 Пациенты пожилого возраста

Концентрация активного метаболита у пожилых пациентов (в возрасте 65-78 лет) в фазе постоянной концентрации была на 25-35 % выше, чем у взрослых в возрастной группе младше 65 лет, которые получали осельтамивир в сравнимых дозах. Периоды полувыведения у пожилых были схожи с таковыми у молодых взрослых. На основании концентрации лекарственного препарата и переносимости показано, что пожилым пациентам не требуется коррекция дозы, если не имеется сопутствующего тяжелого нарушения почечной функции (клиренс креатинина менее 60 мл/мин).

5.2.5 Дети

Фармакокинетика осельтамивира у детей и подростков 12 лет и старше аналогична таковой у взрослых.

5.2.6 Печеночная недостаточность

По итогам исследований in vitro концентрация осельтамивира не должна значительно увеличиваться, а концентрация активного метаболита не должна уменьшаться у пациентов с печеночной недостаточностью.

5.2.7 Почечная недостаточность

Прием 100 мг осельтамивира фосфата два раза в день в течение 5 дней у пациентов с почечной недостаточностью разной степени тяжести показал, что концентрация осельтамивира карбоксилата является обратно пропорциональной уменьшению почечной функции.

5.2.8 Беременность

Фармакокинетический анализ в совокупной популяции показывает, что режим дозирования осельтамивира приводит к снижению воздействия (в среднем 30 % во всех триместрах) активного метаболита у беременных женщин по сравнению с небеременными женщинами. Однако предсказуемая более низкая концентрация превышает ингибирующую концентрацию (значение ДИ95) и находится на терапевтическом уровне для диапазона штаммов вируса гриппа. Кроме того, имеется доказательство пользы данного режима дозирования в данной популяции пациентов, показывающие пользу от текущего режима дозирования в этой популяции пациентов.

По итогам исследований коррекция дозы не рекомендуется беременным женщинам при лечении или профилактике гриппа.

5.2.9. Иммунокомпроментированные пациенты

Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что терапия осельтамивиром у иммунокомпрометированных взрослых и детей (в возрасте <18 лет) приводит к увеличению ожидаемой экспозиции (с приблизительно 5 % до 50 %) активного метаболита по сравнению с пациентами с нормальным иммунитетом, имеющими сопоставимые показатели клиренса креатинина. Вследствие широкого спектра безопасности активного метаболита коррекция дозы у пациентов на основании их иммунокомпрометированного статуса не требуется. Однако для иммунокомпрометированных пациентов с нарушением функции почек дозы должны быть скорректированы в соответствии с требованиями раздела 4.2. Результаты фармакокинетического и фармакодинамического анализа в рамках двух исследований с участием иммунокомпрометированных пациентов указывают на отсутствие значимой дополнительной пользы при более высокой экспозиции, нежели достигаемая после введения стандартной дозы.

5.3 Данные доклинической безопасности

Обычные доклинические исследования фармакологической безопасности, хронической токсичности и генотоксичности не продемонстрировали вредного воздействия на человека. Стандартные исследования канцерогенности на крысах продемонстрировали зависимую от дозы тенденцию учащения возникновения некоторых опухолей, которые являются типичными для видов грызунов, вовлеченных в исследование. Сопоставляя предельные концентрации в исследованиях на крысах с концентрациями, которые ожидаются при приеме доз, предполагаемых для людей, эти находки не изменяют соотношение риска и пользы при применении препарата Осельтамивир-ЛФ по зарегистрированным показаниям.

Исследования тератогенности были проведены на крысах и кроликах с дозами до 1500 мг/кг/сутки и 500 мг/кг/сутки, соответственно. Воздействия на развитие плода не отмечалось. У самок и самцов крыс было проведено исследование по влиянию на фертильность с использованием доз до 1500 мг/кг в сутки; неблагоприятного влияния выявлено не было. В пре- и постнатальном исследовании, проведенном на крысах, при использовании дозы 1500 мг/кг в сутки отмечалось удлинение родов: разность в границах безопасности между концентрацией, достигаемой у человека, и максимальной переносимой дозой (500 мг/кг сутки) у крыс оказалась для осельтамивира 480-кратной и в случае активного метаболита 44-кратной. Концентрация лекарства в крови у плода крыс и кроликов была примерно 15-20% от материнской.

У лактирующих крыс осельтамивир и активный метаболит выделяются с грудным молоком. Ограниченные данные показывают, что осельтамивир и его активный метаболит выделяются с грудным молоком у человека. Экстраполируя данные, полученные в опытах на животных, производные значения для человека составляют 0.01 мг/сут и 0.3 мг/сут осельтамивира и активного метаболита, соответственно.

Возможность развития кожных аллергических реакций при приеме осельтамивира исследовалась на морских свинках с помощью теста «максимизации». Приблизительно у 50% животных, получавших лечение чистым действующим веществом, возникла эритема. У кроликов отмечалось преходящее раздражение глаз.

В исследовании токсичности однократных высоких доз осельтамивира фосфата (до 1310 мг/кг), принимаемых внутрь, не было выявлено отрицательного воздействия на взрослых крыс, но эти дозы оказывали токсичное воздействие на молодых 7-дневных крысят, вызывая в числе прочего и смертельные случаи. Эти действия отмечали при дозах 657 мг/кг и выше. При применении дозы 500 мг/кг неблагоприятных воздействий отмечено не было, в том числе и при длительном лечении (при применении 500 мг/кг/сутки до 7-21 дня после родов).

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1 Перечень вспомогательных веществ

Каждая капсула содержит: повидон (К30), кроскармеллоза натрия, тальк, натрия стеарила фумарат, крахмал кукурузный (прежелатинизированный).

Состав твердой желатиновой капсулы: титана диоксид (Е171), желатин.

6.2 Несовместимость

Не применимо.

6.3 Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности.

6.4 Особые меры предосторожности при хранении

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном и невидимом для детей месте.

6.5 Характер и содержание первичной упаковки

По десять капсул в контурной ячейковой упаковке из пленки на основе непластифицированного поливинилхлорида и фольги алюминиевой. По одной контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

6.6 Особые меры предосторожности при уничтожении

Никаких специальных требований нет.

6.7 Условия отпуска

По рецепту врача.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

СООО «Лекфарм», Республика Беларусь, 223141, г. Логойск, ул. Минская, д. 2а, к.301.

Тел./факс: (01774)-53801, office@lekpharm.by