Экваприл

Экваприл

Лизиноприл + Амлодипин

Международное непатентованное название

Эффективный контроль артериальной гипертензии. Комбинированный препарат с фиксированной дозой, содержащий два активных компонента лизиноприл и амлодипин.

Категория продукцииКатегория продукции

Лекарственные средства

Форма отпускаФорма отпуска

По рецепту

Область примененияОбласть применения

Кардиология

Лекарственная формаЛекарственная форма

Таблетки

Инструкция

Общая характеристика

Экваприл (амлодипин / лизиноприл).

Таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской.

Состав

Каждая таблетка содержит:

активные вещества: амлодипин (в виде амлодипина бесилата) – 5 мг; лизиноприл (в виде лизиноприла дигидрата) – 10 мг.

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат дигидрат, натрия крахмалгликолят, натрия стеарила фумарат, гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный.

Лекарственная форма

Таблетки 5 мг/10 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в комбинации с блокаторами кальциевых каналов.

Код АТХ

C09BB03

Фармакодинамика

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий лизиноприл и амлодипин.

Лизиноприл - ингибитор АПФ, снижает в крови уровни ангиотензина II и альдостерона, одновременно повышая уровень брадикинина - сосудорасширяющего медиатора. Воздействует на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. Снижает ОПСС и АД, пред- и постнагрузку, давление в легочных капиллярах, не влияет на ЧСС, при этом возможно увеличение минутного объема сердца и усиление кровотока в почках. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. При длительном применении способствует уменьшению гипертрофии миокарда и стенок резистивных артерий. Повышает толерантность миокарда к физическим нагрузкам у больных хронической сердечной недостаточностью. Играет определенную роль в восстановлении функции эндотелия, поврежденного в результате гипергликемии.

Увеличивает продолжительность жизни при хронической сердечной недостаточности. Замедляет прогрессирование дисфункции левого желудочка после инфаркта миокарда, не осложненного сердечной недостаточностью.

Гипотензивный эффект наблюдается через 1 ч после приема препарата внутрь, достигая максимума через 6 ч. Продолжительность действия зависит от дозы и составляет 24 ч. При длительном лечении эффективность не снижается. При резком прекращении лечения синдрома отмены с резким повышением АД не возникает.

Несмотря на первичный эффект, проявляющийся в воздействии на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, эффективен и при артериальной гипертензии с низким уровнем ренина.

Лизиноприл снижает альбуминурию за счет снижения АД и изменения гемодинамики гломерулярного аппарата и его тканевой структуры. Не влияет на уровень сахара в крови у больных сахарным диабетом и не увеличивает частоту случаев гипогликемии.

Амлодипин - блокатор медленных кальциевых каналов III поколения, оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Препятствует поступлению кальция в клетки миокарда и, в большей степени, в гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Снижает тонус гладких мышц, артериол, ОПСС и, следовательно, АД.

Уменьшает потребность в кислороде и расход энергии миокарда. Увеличивает снабжение кислородом неповрежденных и ишемизированных участков миокарда. При стенокардии улучшает переносимость физической нагрузки, препятствует развитию приступа стенокардии и формированию ишемического интервала ST, снижая необходимость в применении нитроглицерина и других нитратов. Не влияет на проводимость и сократимость миокарда.

Оказывает длительное, дозозависимое гипотензивное действие. Не снижает фракцию выброса левого желудочка. Уменьшает гипертрофию левого желудочка. Оказывает антиатеросклеротическое и кардиопротекторное действие при ИБС. Применение на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ не повышает риск смерти у больных хронической сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA).

Обладает продолжительным действием (более 24 ч), обеспечивает значительное с клинической точки зрения снижение АД в положении сидя и лежа. Действие развивается постепенно, через 2-4 ч после приема и не сопровождается артериальной гипотензией.

Тормозит агрегацию тромбоцитов, усиливает клубочковую фильтрацию, оказывает слабое натрийуретическое действие, при диабетической нефропатии не усиливает микроальбуминурию.

Не оказывает негативного воздействия на метаболические процессы, не изменяет уровня плазменных липидов. Можно назначать пациентам с сопутствующей бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Сочетание лизиноприла с амлодипином в одном лекарственном средстве позволяет предупредить развитие возможных нежелательных эффектов, вызванных противорегуляцией какого-либо из действующих веществ. Так, блокатор медленных кальциевых каналов, непосредственно расширяя артериолы, может приводить к задержке натрия и жидкости в организме и, следовательно, может активизировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. АПФ ингибитор блокирует этот процесс, нормализирует реакции на нагрузку солями.

Фармакокинетика

Лизиноприл

Всасывание

После приема внутрь лизиноприл всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя степень всасывания составляет приблизительно 25%, вариабельность у разных пациентов составляет от 6 до 60% в исследованном диапазоне дозы (от 5 до 80 мг). У пациентов с ХСН абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно до 16%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла.

Распределение и связывание с белками плазмы крови

не связывается с белками плазмы крови, за исключением циркулирующего ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови 90 нг/мл достигается через 6-7 ч. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая.

Метаболизм

Лизиноприл не подвергается биотрансформации в организме.

Выведение

Выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения (T1/2) составляет 12,6 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек снижает выведение лизиноприла, но это снижение становится клинически значимым только тогда, когда СКФ < 30 мл/мин.

При легкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 30-80 мл/мин) среднее значение площади под кривой «концентрация - время» (AUC) увеличивается на 13%, при тяжелой почечной недостаточности (КК 5-30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4,5 раза.

Лизиноприл выводится из организма путем гемодиализа. После 4 часов гемодиализа концентрации лизиноприла в плазме крови снижаются в среднем на 60%. Диализный клиренс составляет от 40 до 55 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с циррозом печени абсорбция и клиренс лизиноприла снижены.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью

У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. Наблюдается увеличение AUC в среднем на 125%.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и значения AUC приблизительно на 60% больше, чем у пациентов молодого возраста.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипин медленно и почти полностью (90%) абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность амлодипина составляет 64%-80%. Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Распределение и связывание с белками плазмы крови

Большая часть амлодипина, находящегося в крови (95%-98%), связывается с белками плазмы крови. Сmax в сыворотке крови наблюдается через 6-12 ч. Равновесные концентрации (Css) достигаются после 7-8 дней терапии. Средний объем распределения составляет 20 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови. Амлодипин проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта «первого прохождения». Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

Выведение

Выведение состоит из двух фаз, T1/2 конечной фазы 35-50 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - в виде метаболитов через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0,42 л/ч/кг).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с нарушением функции почек

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина. При гемодиализе не удаляется.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина и увеличение значений AUC и T1/2 приблизительно на 40-60%.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью наблюдается увеличение значения AUC и периода полувыведения амлодипина.

Пациенты пожилого возраста

Время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови у пожилых и более молодых пациентов практически одинаковое. У пациентов пожилого возраста отмечена тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения (T1/2 - 65 ч).

При длительном назначении амлодипина он способен кумулировать в организме, при этом T1/2 может увеличиваться до 60 ч.

Не описано фармакокинетических взаимодействий между лизиноприлом и амлодипином. Фармакокинетические параметры (AUC, время достижения и значения максимальной концентрации, T1/2) не отличались от таковых после применения действующих веществ по отдельности.

Прием пищи не влияет на всасывание действующих веществ в ЖКТ.

Показания к применению

Лечение гипертонической болезни у взрослых.

Препарат Экваприл, таблетки 5 мг/10 мг показан в качестве альтернативы одновременному приёму амлодипина и лизиноприла в указанной дозе, обеспечивающей адекватный контроль артериального давления у взрослых.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза – одна таблетка препарата Экваприл ежедневно.

Максимальная суточная доза – одна таблетка препарата Экваприл.

Как правило, комбинированный препарат с фиксированными дозами не следует применять для начальной терапии.

Препарат Экваприл в дозировке 5 мг/10 мг, показан только тем пациентам, у которых оптимальные поддерживающие дозы лизиноприла и амлодипина титрованы до 10 мг и 5 мг. В случае, если необходима коррекция дозы, необходимо рассмотреть титрацию дозы отдельных компонентов препарата.

Пациенты с нарушением функции почек

Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы для пациентов с почечной недостаточностью необходимо титровать дозы, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин. Во время лечения препаратом Экваприл необходимо контролировать функцию почек, содержание калия и натрия в сыворотке крови. В случае ухудшения функции почек препарат следует отменить и заменить его на лизиноприл и амлодипин в адекватных дозах.

Пациенты с нарушением функции печени

Выведение амлодипина может быть замедлено у пациентов с нарушением функции печени. Четкие рекомендации по режиму дозирования в таких случаях не установлены, поэтому препарат Экваприл следует назначать с наименьшей рекомендованной дозы. Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы у пациентов с печёночной недостаточностью необходимо титровать дозы отдельно для лизиноприла и амлодипина.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Пациентам пожилого возраста препарат следует применять с осторожностью. В клинических исследованиях не было обнаружено связанных с возрастом изменений профиля эффективности или безопасности амлодипина и лизиноприла. Для определения оптимальной поддерживающей дозы необходимо определять режим дозирования в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин.

Побочное действие

Частота нежелательных реакций у пациентов, получавших комбинированный препарат, была не выше, чем у пациентов, получавших одно из действующих веществ.

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями при приеме комбинированного препарата могут быть: головная боль (8%), кашель (5%), головокружение (3%).

При приеме лизиноприла или амлодипина имеется вероятность развития нежелательных реакций, которые классифицированы по системам органов и по частоте возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000; <1/100), редко (≥1/10000; <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (по имеющимся на сегодняшний момент данным частота не может быть определена).

Класс системы органов Частота Нежелательные реакции лизиноприла Нежелательные реакции амлодипина
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень редко Угнетение костномозгового кроветворения, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, анемия, лимфаденопатии Тромбоцитопения, лейкопения
Нарушения со стороны иммунной системы Очень редко Аутоиммунные нарушения Аллергические реакции
Нарушения со стороны эндокринной системы Редко Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) -
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень редко Гипогликемия Гипергликемия
Нарушения психики Нечасто Изменения настроения, нарушения сна Бессонница, изменения настроения (в том числе тревожность), депрессия
Редко Нарушения психики Спутанность сознания
Частота неизвестна Депрессия -
Нарушения со стороны нервной системы Часто Головокружение, головная боль Сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начальный период лечения)
Нечасто Вертиго, парестезии, дисгевзия Обморок, тремор, дисгевзия, гипестезии, парестезии
Очень редко - Гипертонус мышц, периферическая нейропатия
Частота неизвестна Обморок -
Нарушения со стороны органа зрения Нечасто - Зрительные нарушения (в том числе диплопия)
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Нечасто - Шум в ушах
Нарушения со стороны сердца Часто - Учащенное сердцебиение
Нечасто Инфаркт миокарда, возможно, вызванный выраженным снижением АД у пациентов группы высокого риска, тахикардия, учащенное сердцебиение -
Очень редко - Инфаркт миокарда, аритмии (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцание предсердий)
Нарушение со стороны сосудов Часто Ортостатическая гипотензия Гиперемия кожи
Нечасто Нарушение мозгового кровообращения, возможно, вызванное выраженным снижением АД у пациентов группы высокого риска, синдром Рейно Снижение АД
Очень редко - Васкулит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто Кашель -
Нечасто Ринит Одышка, ринит
Очень редко Бронхоспазм, аллергический альвеолит /эозинофильная пневмония, синусит Кашель
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Диарея, рвота Боли в животе, тошнота
Нечасто Боли в животе, тошнота, расстройство пищеварения Рвота, диспепсия, диарея или запор, сухость слизистой оболочки полости рта
Редко Сухость слизистой оболочки полости рта -
Очень редко Панкреатит, интестинальный ангионевротический отек Панкреатит, гастрит, гиперплазия десен
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень редко Печеночная недостаточность, гепатит, холестатическая желтуха Гепатит, желтуха
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто Сыпь, зуд Алопеция, пурпура, изменения цвета кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема
Редко Псориаз, крапивница, алопеция, гиперчувствительность / ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и / или гортани -
Очень редко Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, вульгарная пузырчатка, повышенное потоотделение, псевдолимфома кожи Ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, отек Квинке, фотосенсибилизация, крапивница
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто - Отек лодыжек
Нечасто - Артралгия, миалгия, судороги в мышцах, боль в спине
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто Нарушение функции почек -
Нечасто - Расстройство мочеиспускания, никтурия, увеличение частоты мочеиспускания
Редко Острая почечная недостаточность, уремия -
Очень редко Олигурия/анурия -
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто Импотенция Импотенция, гинекомастия
Редко Гинекомастия -
Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто - Периферические отеки, повышенная утомляемость
Нечасто Повышенная утомляемость, астения Боли в груди, боли, недомогание, астения
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований Нечасто Повышение концентрации мочевины в крови, креатинина в сыворотке крови, гиперкалиемия, повышение активности "печеночных" ферментов Увеличение массы тела, снижение массы тела
Редко Снижение гемоглобина, снижение гематокрита, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, гипонатриемия -
Очень редко - Повышение активности "печеночных" ферментов

Нежелательные реакции обычно носят слабо выраженный и преходящий характер, отмена лечения требуется в редких случаях. Нежелательные эффекты, вызываемые комбинированным препаратом, возникают не чаще, чем в случаях приема каждого компонента отдельно.

Противопоказания

  • наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
  • гемодинамически значимый стеноз аорты или митрального клапана;
  • гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
  • выраженная артериальная гипотензия;
  • кардиогенный шок;
  • сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда (в течение первых 28 дней);
  • нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
  • двусторонний стеноз почечной артерии, стеноз артерии единственной почки;
  • ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. вызванный применением других ингибиторов АПФ;
  • беременность;
  • период лактации;
  • детский и подростковый возраст до 18 лет (из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе);
  • повышенная чувствительность к компонентам препарата или к другим производным дигидропиридина;
  • в комбинации с лекарственными средствами, содержащими Алискирен, у пациентов с сахарным диабетом (тип I или II) или с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2).

Передозировка

Симптомы: передозировка препаратом Экваприл может привести к избыточной периферической вазодилатации с выраженной артериальной гипотензией, острой сосудистой недостаточности, нарушениям электролитного баланса, почечной недостаточности, гипервентиляции, тахикардии, учащенному сердцебиению, брадикардии, головокружению, тревоге и кашлю.

Лечение: симптоматическая терапия, контроль сердечной деятельности, АД, диуреза и водно-электролитного баланса, в случае необходимости его коррекция. При выраженном снижении АД, больному придают положение лежа, нижние конечности приподнять; при неудовлетворительном терапевтическом ответе на в/в введение заместителей жидкости может потребоваться введение допамина. Для прекращения действия амлодипина можно ввести в/в глюконат кальция. Из-за медленного всасывания амлодипина в отдельных случаях промывают желудок, используют активированный уголь. Лизиноприл выводится с помощью гемодиализа; сильная степень связывания с белками крови делает диализ амлодипина неэффективным.

Меры предосторожности

Все приведенные ниже предупреждения, связанные с применением отдельных компонентов, также относятся к комбинированному препарату Экваприл.

Связанные с лизиноприлом:

Артериальная гипотензия

Выраженное снижение АД с развитием клинических симптомов может наблюдаться у пациентов со снижением объема циркулирующей крови и/или содержания натрия вследствие приема диуретиков, потери жидкости или по другим причинам, например при повышенном потоотделении, длительной рвоте и/или диарее, или тяжелой ренин-зависимой артериальной гипертензии. Необходимо, чтобы восстановление потери жидкости и/или натрия было проведено до начала терапии препаратом Экваприл. Необходимо контролировать АД после приема начальной дозы. Подобные состояния относятся к пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием к последующему применению лизиноприла, который обычно можно применять сразу после повышения АД после увеличения ОЦК. У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, с нормальным или пониженным АД может наблюдаться дополнительное снижение системного АД при применении лизиноприла. Данный эффект является ожидаемым и обычно не требует прекращения лечения. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, может потребоваться снижение дозы или прекращение применения лизиноприла.

Двойная блокада РААС

Двойная блокада РААС ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениями функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с монотерапией. Двойная блокада РААС с применением ингибиторов АПФ, БРА II или алискирена не может быть рекомендована любому пациенту, особенно пациентам с диабетической нефропатией.

В отдельных случаях, когда совместное применение ингибиторов АПФ и БРА II абсолютно показано, необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса, АД. Это относится к назначению кандесартана или валсартана в качестве дополнительной терапии к ингибиторам АПФ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Проведение двойной блокады РААС под тщательным наблюдением специалиста и обязательным мониторингом функции почек, водно-электролитного баланса и АД возможно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при непереносимости антагонистов альдостерона (спиронолактона), у которых наблюдается персистирование симптомов хронической сердечной недостаточности, несмотря на проведение иной адекватной терапии.

Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда

Лечение лизиноприлом не следует начинать у пациентов с острым инфарктом миокарда, подверженных риску дальнейшего серьезного ухудшения гемодинамики после лечения вазодилататорами. Это пациенты с систолическим артериальным давлением (САД) 100 мм. рт. ст. или ниже, а также с кардиогенным шоком. В течение первых 3 дней после инфаркта миокарда дозу лизиноприла следует уменьшить, если САД составляет 120 мм рт. ст. или ниже. Поддерживающие дозы следует уменьшить до 5 мг или временно до 2,5 мг, если САД составляет 100 мм рт. ст. или ниже. В случае сохранения артериальной гипотензии (САД менее 90 мм рт. ст. сохраняется более 1 часа) лизиноприл следует отменить.

Стеноз аортального и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и в случае других ингибиторов АПФ, лизиноприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выводного тракта левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).

Почечная недостаточность

В случае почечной недостаточности (КК < 80 мл/мин) начальную дозу лизиноприла следует подбирать в зависимости от КК у пациента, а затем в зависимости от реакции пациента на лечение. При проведении терапии следует проводить контроль содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов с сердечной недостаточностью артериальная гипотензия после начала лечения ингибиторами АПФ может приводить к дальнейшему ухудшению функции почек. В таких случаях сообщалось об острой почечной недостаточности, но, как правило, обратимой. У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки, которые получали ингибиторы АПФ, наблюдалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, как правило, обратимое при прекращении лечения. Это особенно вероятно у пациентов с почечной недостаточностью. В случае сопутствующей вазоренальной артериальной гипертензии существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У таких пациентов лечение следует начинать под строгим медицинским наблюдением с низких доз и осторожно титровать дозу. Поскольку лечение диуретиками может способствовать развитию указанных выше состояний, их применение следует прекратить, при этом функцию почек следует контролировать в течение первых недель терапии лизиноприлом. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без выраженной предшествующей вазоренальной гипертензии отмечалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и транзиторное, особенно в тех случаях, когда лизиноприл применялся одновременно с диуретиком. Это особенно вероятно у пациентов с предшествующей почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или лизиноприла. При остром инфаркте миокарда лечение лизиноприлом не следует начинать у пациентов с признаками почечной недостаточности, которая определялась как концентрация креатинина в сыворотке крови превышающая 177 мкмоль/л и/или протеинурия превышающая 500 мг/24 часа. В случае нарушения функции почек во время лечения лизиноприлом (концентрация креатинина в сыворотке крови превышающая 265 мкмоль/л в 2 раза выше соответствующего значения до начала лечения), врач должен рассмотреть целесообразность отмены лизиноприла.

Ангионевротический отек

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани зарегистрированы у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая лизиноприл. В этих случаях прием препарата Экваприл следует немедленно прекратить и за пациентом вести тщательное медицинское наблюдение до полного исчезновения симптомов. Отек лица, губ и конечностей обычно проходит самостоятельно, тем не менее, для уменьшения выраженности симптомов следует применять антигистаминные препараты. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани или отеком языка, может привести к летальному исходу. При выявлении отека языка, глотки или гортани, которые могут являться причиной обструкции дыхательных путей, необходимо срочно начать мероприятия неотложной помощи. К надлежащим мерам относятся: применение 0,1% раствора эпинефрина (адреналина) подкожно в дозе 0,3-0,5 мг или 0,1 мг внутривенно медленно, с последующим применением глюкокортикостероидов (внутривенно) и антигистаминных препаратов и одновременным наблюдением за жизненно-важными функциями. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, редко наблюдался интестинальный ангионевротический отек. Эти пациенты предъявляли жалобы на боли в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдалось, и активность С-1 эстеразы была в пределах нормы. Интестинальный ангионевротический отек диагностирован по данным компьютерной томографии желудочно-кишечного тракта или ультразвукового исследования, или при хирургическом вмешательстве; симптомы исчезали после отмены ингибитора АПФ. При проведении дифференциальной диагностики болей в животе у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует учитывать развитие интестинального ангионевротического отека. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, применение ингибиторов АПФ может быть связано с более высоким риском развития ангионевротического отека.

Анафилактические реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе

У пациентов, которым проводился гемодиализ с применением полиакрилнитриловых мембран (например, AN69®) и которые одновременно получали ингибиторы АПФ, зарегистрированы случаи анафилактического шока, поэтому необходимо избегать такой комбинации. Пациентам рекомендуется применять либо другой вид диализной мембраны, либо гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.

Анафилактические реакции у пациентов во время проведения процедуры афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

Редко у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, во время проведения процедуры афереза ЛПНП декстрана сульфатом развивались жизнеугрожающие анафилактические реакции. Такие реакции можно предотвратить путем отмены ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.

Десенсибилизация ядом перепончатокрылых

Иногда у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, при десенсибилизации ядом перепончатокрылых (например, ос или пчел) развивались анафилактические реакции. Таких жизнеугрожающих ситуаций можно избежать при отмене ингибитора АПФ перед проведением процедуры десенсибилизации.

Воздействие на печень

В редких случаях прием ингибиторов АПФ сопровождался синдромом, который начинался с холестатической желтухи или гепатита и перерастал в фульминантный некроз печени и в некоторых случаях привел к летальному исходу. Механизм этого синдрома неясен. Пациентам, получающим Экваприл, у которых наблюдается желтуха или повышение активности «печеночных» ферментов, следует отменить препарат и проводить тщательный контроль за их состоянием.

Нейтропения/агранулоцитоз

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, зарегистрированы редкие случаи развития нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения встречается редко. Нейтропения и агранулоцитоз являются обратимыми и исчезают после отмены ингибитора АПФ. Экваприл следует применять с особой осторожностью у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, при проведении иммуносупрессивной терапии, во время лечения аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно при наличии предшествующего нарушения функции почек. У некоторых из этих пациентов развились серьезные инфекционные заболевания, при которых в некоторых случаях не был получен ответ на лечение антибиотиками. У таких пациентов во время лечения препаратом Экваприл необходимо периодически проводить контроль числа лейкоцитов (анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы). Пациентов следует предупредить о необходимости информировать врача о появлении первых признаков инфекционного заболевания.

Расовая принадлежность

У представителей негроидной расы, применявших ингибиторы АПФ, чаще возникал ангионевротический отек по сравнению с пациентами других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл менее эффективен в качестве гипотензивного средства у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Данный эффект возможно связан с выраженным преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Кашель

Во время применения ингибиторов АПФ часто наблюдался кашель. Как правило, кашель непродуктивный, постоянный и прекращался после отмены препарата. При дифференциальной диагностике кашля необходимо учитывать кашель, связанный с применением ингибиторов АПФ.

Хирургическое вмешательство / общая анестезия

При оперативных вмешательствах или общей анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II, связанное с компенсаторным выбросом ренина. Если развивается артериальная гипотензия в результате приведенного выше механизма, можно провести коррекцию увеличением ОЦК.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдали повышение содержания калия в сыворотке крови. Группу риска по развитию гиперкалиемии составляют пациенты с почечной недостаточностью, сахарным диабетом 2 типа, острой сердечной недостаточностью, дегидратацией, метаболическим ацидозом или при одновременном применении калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих пищевых добавок, калийсодержащих заменителей соли или любых других лекарственных препаратов, приводящих к повышению содержания калия в сыворотке крови (например, гепарина). При необходимости одновременного применения с вышеперечисленными препаратами рекомендуется проводить контроль содержания калия в сыворотке крови.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические препараты внутрь или получающих инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ необходимо контролировать уровень сахара в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Связанные с амлодипином:

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлена.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует с осторожностью назначать пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью отмечаются удлинение периода полувыведения амлодипина и повышение значения AUC, однако соответствующие рекомендации в отношении дозирования не разработаны. Поэтому применение амлодипина следует начинать с минимальной дозы в диапазоне дозирования; начинать лечение и повышать дозу следует с осторожностью. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться медленная титрация дозы и тщательное медицинское наблюдение.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушением функции почек следует провести коррекцию дозы, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин. Во время лечения необходим контроль массы тела и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат может влиять на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. Доза и режим дозирования, при которых можно управлять автомобилем и выполнять работы, связанные с повышенным риском травматизма, устанавливаются индивидуально.

Применение препарата при беременности и кормлении грудью

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации. При выявлении беременности лечение следует прекратить как можно раньше. Если продолжение лечения признано необходимым в период беременности и/или лактации, пациенток следует перевести на альтернативные лекарственные средства с известным профилем безопасности применения в период беременности и в период кормления грудью новорожденных детей.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лизиноприл

Калийсодержащие пищевые добавки, калийсберегающие диуретики, калийсодержащие заменители соли: калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, амилорид и триамтерен), калийсодержащие пищевые добавки, калийсодержащие заменители соли и любые другие лекарственные препараты, способствующие повышению содержания калия в сыворотке крови (например, гепарин), могут приводить к развитию гиперкалиемии при одновременном назначении их с ингибиторами АПФ, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и другими заболеваниями почек в анамнезе. При назначении лекарственного препарата, влияющего на содержание калия, одновременно с лизиноприлом, следует контролировать содержание калия в сыворотке крови. Одновременное назначение должно проводиться с особой осторожностью и регулярным контролем состояния функции почек и содержания калия в сыворотке крови. Калийсберегающие диуретики можно применять одновременно с препаратом Экваприл только при условии тщательного медицинского наблюдения.

Диуретики: антигипертензивный эффект, как правило, усиливается в случае назначения диуретика пациенту, получающему лизиноприл. Возможность симптоматической гипотензии при приеме лизиноприла можно свести к минимуму путем отмены диуретика до начала лечения лизиноприлом. Одновременное применение следует проводить с осторожностью. Лизиноприл смягчает калийуретический эффект диуретиков.

Другие гипотензивные препараты: одновременный прием этих препаратов может усилить антигипертензивный эффект препарата Экваприл. Одновременный прием с нитроглицерином, другими нитратами или вазодилататорами может привести к выраженному снижению АД.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: по имеющимся данным двойная блокада РААС с применением ингибиторов АПФ, БРА II или алискирена не может быть рекомендована любому пациенту, особенно пациентам с диабетической нефропатией. У пациентов с сахарным диабетом или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) одновременное применение алискирена с ингибиторами АПФ или БРА II противопоказано. В отдельных случаях, когда совместное применение ингибиторов АПФ и БРА II абсолютно показано, необходимо тщательное наблюдение специалиста и обязательный мониторинг функции почек, водно-электролитного баланса, АД.

Трициклические антидепрессанты / антипсихотические средства / средства для общей анестезии / наркотические анальгетики: Одновременный прием с ингибиторами АПФ может привести к выраженному снижению АД.

Этанол усиливает антигипертензивный эффект.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики или иммунодепрессанты (системные глюкокортикостероиды) могут привести к повышенному риску развития лейкопении при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Антациды и колестирамин при совместном приеме с ингибиторами АПФ снижают биодоступность последних.

Симпатомиметики могут уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ; необходимо проводить тщательный контроль достижения желаемого эффекта.

Гипогликемические препараты: при одновременном применении ингибиторов АПФ и гипогликемических лекарственных препаратов (инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь) может повышаться риск гипогликемии. Наиболее часто такие состояния наблюдаются во время первой недели комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)): длительное применение НПВП, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты более 3 г/сут, может снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Аддитивный эффект при применении НПВП и ингибиторов АПФ проявляется в повышении содержания калия в сыворотке крови и может привести к ухудшению функции почек. Эти эффекты обычно обратимы. Очень редко возможно развитие острой почечной недостаточности, особенно у пожилых и обезвоженных пациентов.

Препараты лития: выведение лития может быть замедлено при одновременном применении с ингибиторами АПФ и поэтому в этом случае следует контролировать концентрацию лития в сыворотке крови. При совместном применении с препаратами лития возможно усиление проявления их нейротоксического действия (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах). Совместное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется. Совместное применение тиазидных диуретиков с ингибиторами АПФ может приводить к повышению риска литиевой токсичности и еще больше увеличить интоксикацию литием.

Препараты золота: при одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота (натрия ауротиомалат) внутривенно, описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту, головокружение и артериальную гипотензию.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, бета-адреноблокаторы, нитраты: лизиноприл можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками, бета-адреноблокаторами и/или нитратами.

Амлодипин

Влияние других лекарственных препаратов на амлодипин.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторами протеаз, противогрибковыми средствами группы азолов, антибиотиками группы макролидов (такими как эритромицин или кларитромицин), верапамилом или дилтиаземом) может привести к значительному усилению эффектов амлодипина, которые более выражены у пациентов пожилого возраста. Рекомендуется врачебный контроль и при необходимости – коррекция дозы амлодипина.

Индукторы изофермента CYP3A4: одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, препаратами, содержащими Зверобой продырявленный) может привести к снижению концентрации амлодипина в плазме крови. Одновременное применение амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4 следует проводить с осторожностью.

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов это может привести к увеличению биодоступности амлодипина, в результате чего повышается его антигипертензивный эффект.

Дантролен (инфузия): в исследованиях на животных после приема верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдалось развитие фибрилляции желудочков и сердечно-сосудистой недостаточности с сопутствующей гиперкалиемией и летальным исходом. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов «медленных» кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов, предрасположенных к злокачественной гипертермии, а также для лечения злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные препараты.

Антигипертензивный эффект амлодипина усиливается лекарственными препаратами, обладающими антигипертензивными свойствами. В клинических исследованиях по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.

Симвастатин: одновременный прием повторных доз 10 мг амлодипина и 80 мг симвастатина приводил к увеличению концентрации симвастатина на 77% по сравнению с таковой при монотерапии симвастатином. Дозу симвастатина у пациентов, принимающих амлодипин, следует ограничить до 20 мг в день.

Условия и срок хранения

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности – 2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

10 таблеток в контурной ячейковой упаковке. По три или шесть контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

Исследование биоэквивалентности лекарственных средств, содержащих амлодипин и лизиноприл

Доценко Э.А., Семак И.В., Солодовникова С.А., Рождественский Д.А., Покачайло Л.И.